2022免疫出生错误分类更新要点解读（全文）.docx

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1、2022免疫出生错误分类更新要点解读(全文)摘要JC1.in1.mmUno1.于近期发布了最新版免疫出生错误分类，新分类包含485种免疫出生错误，较2019版新增55种基因缺陷及1种由自身抗体所致免疫出生错误拟表型。本文对2022版分类的调整进行解读，以促进临床医生对免疫出生错误的认识更新。原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydisease,PID)是主要由单个基因变异引起免疫细胞和分子的组分及功能变化而导致的一组疾病。自1970年以来，国际免疫学会联合会(IntematiOna1.UnionofImmuno1.ogica1.Societies,IUIS)定期召开会

2、议对PID的分类及命名等进行修订和补充而中华J闲杂志也同步对相应的P1.D分类发布中文解读。同时，人们逐渐认识到PID不仅包含免疫功能低下或缺失所致临床以感染为主的疾病，还应纳入免疫失调、自身炎症、淋巴增殖等非免疫功能低下类疾病，因此2017年IUIS首次提出使用免疫出生错误(inbornerrorofimmunityJEI)这一中性概念来代替PID,以规避对此类疾病局限性地理解为低下或缺乏。为促进国内临床医生及病患群体对IE1.的认识及熟悉，故现选择使用旧一词替代既往的PID,但在日常和学术中，2个名词仍并行使用。免疫出生错误：国际免疫学会联合会专家委员会2022年分类更新由IU1.S于20

3、22年6月在JC1.inImmUnO1.发布，以下简称2022版，现对其进行解读。一、2022版十大分类随着IE1.致病基因不断增加、新生儿筛查的开展、临床表型拓展和医生识别诊断能力的提高，IEI总体患病率不断攀升。2022版分类中,IEI增至485种，其中包括了自2020年1月发表版本以来新发现的或于早前已报道表型，但在后续研究中证实的55种新致病基因及1种自身抗体所致旧拟表型。此次更新将IE1.仍分为10类：联合免疫缺陷病（combinedimmunodeficiencydisease,CID伴有典型症状的免疫缺陷综合征、抗体免疫缺陷病、免疫失调性疾病、吞噬细胞缺陷病、天然免疫缺陷病、自身

4、炎症性疾病、补体缺陷病、骨髓衰竭性疾病及IE1.的拟表型。二、2022版分类更新基因与病种1.同时影响细胞和体液免疫的缺陷：主要表现为T细胞缺陷，并伴随B细胞、NK细胞不同程度缺陷。2022版分类共列出了由66种基因变异导致的58种疾病，包含8种新增疾病。其中T-B+的重症联合免疫缺陷病新增1种由1.CP2基因变异导致的淋巴细胞胞质蛋白2缺陷，以早发型皮肤脓肿、皮疹、反复感染、自身免疫病为主要表现；而其余7种新增疾病均为症状较轻的CID,分别为PAX1.基因变异导致的PAX1.基因缺陷、ITPKB基因变异导致的肌醇三磷酸激酶B缺陷、SASH3基因变异导致的SASH3蛋白缺陷、MAN2B2基因变

5、异导致的-甘露糖苗酶缺陷、CoPGI基因变异导致的包被蛋白复合体Y1.亚基缺陷、IKZF2基因变异导致的HE1.IOS蛋白缺陷及CHUK基因变异导致的IkB激酶缺陷。2.具有相关或综合征特征的CID:共列出了由69种基因变异导致的及基因不明的68种疾病，包含由6种基因变异所导致的7种新增疾病。未纳入CID的DNA修复缺陷性疾病新增1种MCM1.O基因变异导致的微小染色体维持缺陷蛋白10缺陷；钙通道缺陷类新增1种CRACR2A基因变异导致的钙释放激活钙通道调节蛋白2A缺陷；而DIAPH1.基因变异导致的透明基因相关形成蛋白1缺陷、IKZF3基因变异导致的造血细胞特异性锌指样转录因子缺陷、CD28

6、基因变异导致的白细胞分化抗原28缺陷均属于其他缺陷类；高IgE综合征中，原I1.6ST基因变异导致的白细胞介素6信号转导因子缺陷因发病机制不同、白细胞介素6家族细胞因子信号缺失程度不同，被拆分为3个条目，分别为白细胞介素6信号转导因子部分缺陷（常染色体隐性遗传白细胞介素6信号转导因子部分缺陷（常染色体显性遗传白细胞介素6信号转导因子完全缺除常染色体隐性遗传），后两者被列为新增IEIo白细胞介素6信号转导因子部分缺陷（常染色体显性遗传）与STAT3基因变异-高IgE综合征患者临床表现相似，以皮炎和（或）湿疹、反复皮肤感染、肺炎、结缔组织缺陷（如脊柱侧弯、乳牙保留）等为主要表现；而白细胞介素6信号

7、转导因子完全缺陷（常染色体隐性遗传）的多数患者往往在胎儿期或新生儿期死亡，以致死性Stuve-Wiedemann样综合征为主要表现。PO1.A1.基因变异导致的X连锁网状色素异常症原列于自身炎症性疾病,但考虑到PO1.A1.基因缺陷对DNA合成修复的影响，故将其增列至本条目中DNA修复缺陷性疾病。3.抗体为主的缺陷：共列出了由45种基因变异导致的及基因不明的51种疾病，包含6种新增疾病。其中，FNIP1.基因变异导致的卵泡刺激素结合蛋白1缺陷与SPI1.基因变异导致的SPI1.基因缺陷均属于无丙种球蛋白血症表型，PIK3CG基因变异导致的磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶催化亚基Y缺陷与P0U

8、2AF1基因变异导致的B淋巴细胞特异性激活OCT结合蛋白1缺陷均属于普通变异型免疫缺陷病表型，而CTNNB1.I基因变异导致的连环蛋白样蛋白1缺陷与TNFSF13基因变异导致的血清增殖诱导配体缺陷均属于高IgM综合征表型。4.免疫失调性疾病：共列出了由52种基因变异导致的51种疾病，包含7种新增疾病，累及基因有RHOG.CEBPExIKZF1.SOCS1、PDCD1.E1.F4、TET2o其中，CEBPE基因变异导致的CCAAT增强子结合蛋白新功能获得，以系统性炎症、反复腹痛、无菌性发热为主要表现，该基因变异可引起全新信号通路变化，揭示了IEI中也存在新形态变异，是IEI的一种新的疾病范式6o

9、RHOG基因变异导致的RHOG基因缺陷属于家族性噬血淋巴组织细胞增生症,以噬血细胞综合征为主要表现；IKZFI基因变异所致IKAROS蛋白功能获得型疾病属调节性T细胞功能缺陷，具有多种自身免疫性特征（糖尿病、结肠炎、甲状腺炎）；SoCSI基因变异导致的细胞因子信号转导抑制分子1单倍剂量不足及PDCD1.基因变异所致程序性死亡受体1缺陷均属伴或不伴淋巴组织增生的自身免疫性疾病，前者以早发型重型多系统自身免疫病为主要表现，后者可表现为结核病、1型糖尿病及甲状腺功能减退等自身免疫病；E1.F4基因变异导致的E1.F4基因缺陷属伴结肠炎的免疫失调性疾病，以早发型炎症性肠病和（或）黏膜自身炎症为主要表现

10、；TET2基因变异导致的tet癌基因家族成员2缺陷属易感EB病毒和淋巴增殖性疾病，可出现自身免疫性淋巴细胞增生综合征样疾病、反复病毒感染等。5.先天性吞噬细胞数量或功能缺陷：共列出了由42种基因变异导致的35种疾病，其中包含了1种新增IEIr即由CXCR2基因变异导致的CXCR2基因缺陷，主要表现为重型中性粒细胞减少症、骨髓粒细胞缺乏症、反复牙龈炎、口腔溃疡及高丙种球蛋白血症。6.固有和先天免疫缺陷：共列出了由74种基因变异导致的63种疾病，包含了10种新增IE1.累及基因有TBX21、IFNG、NoS2、ZNFX1.SNoRA31、ATG4、MAP1.1.C3B2sMAPK8xT1.R7、T

11、1.R8oTBX21基因变异导致的T-bet缺陷及IFNG基因变异导致的干扰素Y缺陷均属于孟德尔遗传分枝杆菌病；NOS2基因变异导致的一氧化氮合酶缺陷及ZNFX1.基因变异导致的锌指核转录因子1缺陷均属于严重病毒感染易感性疾病；SNORA31基因变异导致的SNORA31基因缺陷、ATG4基因变异导致的自噬相关基因4缺陷及MAP11.C3B2基因变异导致的微管相关蛋白1轻链3B2缺陷均属于单纯疱疹病毒脑炎类疾病，前者表现为前脑单纯疱疹病毒I型脑炎，后两者表现为由单纯疱疹病毒II型引起的Mo1.1.aret脑膜炎（反复的淋巴细胞，性脑膜炎）；MAPK8基因变异导致的C-Jun氨基末端激酶1单倍体不

12、足属皮肤黏膜念珠菌病；T1.R7基因变异导致的To1.1.样受体7缺陷可表现为重型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）感染，T1.R8基因变异导致的To1.1.样受体8功能获得型变异具有早发特征以重度全血细胞减少为主要表现,此两种疾病均属To1.1.样受体信号通路缺陷伴细菌感染。7.自身炎症性疾病：共列出了由56种基因变异导致的59种疾病，包含了14种新增IEI,其中6种均属于I型干扰素病，分别为TMEM173基因变异导致的婴儿期发病的干扰素基因刺激因子相关血管病（常染色体隐性遗传，功能获得型1.SM1.1.基因变异导致的1.SM1.1.基因缺陷、RNU7-1基因变异导致的RNU7-1基因缺陷

13、、CDC42基因变异导致的细胞分裂周期蛋白42缺陷、ATAD3A基因变异导致的三磷酸腺苜酶家族蛋白3A缺陷及STAT2基因变异导致的信号转导及转录活化因子2第148位精氨酸功能缺失或失调；7种属于非炎症小体病，分别为C2orf69基因变异导致的2号染色体开放阅读框69缺陷、NCKAP11.基因变异导致的NCKAPI1.基因缺陷、SYK基因变异导致的脾酪氨酸激酶功能获得型变异、HCK基因变异导致的造血细胞激酶功能获得型变异、PSMB9基因变异导致的PSMB9基因功能获得型变异、TBK1.基因变异导致的TBK1.基因缺陷及IKBKG基因变异导致的B细胞编码K轻链多肽抑制基因第5外显子缺失；而炎症小

14、体病也新增1种RIPK1.基因变异导致的受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1缺陷。2022版分类也对部分疾病遗传方式进行了更新,将I型干扰素病中原婴儿期发病的干扰素基因刺激因子相关血管病的遗传方式由常染色体隐性遗传更正为常染色体显性遗传，并将由TREX1.基因变异导致艾卡迪-古特雷斯综合征1型的遗传方式更正为常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。8 .补体缺陷：补体缺陷较为少见，以常染色体隐性遗传为主。2022版分类共列出了由36种基因变异导致的30种疾病，无新增病种。9 .骨髓衰竭：共列出了由44种基因变异导致的43种疾病,较前仅新增一种MECOM基因变异导致的MECOM基因缺陷，主要表现为

15、骨髓衰竭、尺挠骨融合、指弯曲畸形、心脏和肾脏畸形、B淋巴细胞缺陷等。由ERCC61.2基因变异所致疾病原列于具有相关或综合征特征的CID,因其主要表现为骨髓衰竭综合征，本次分类将其增列至骨髓衰竭并将此疾病命名为BMFS2,原疾病条目仍保留。10.IEI的拟表型指由于体细胞变异或自身抗体所致的与经典IEI表型相似的一类疾病。2022版分类共列出了7种因体细胞变异及8种因自身抗体导致的IEI拟表型，其中包含了2种体细胞变异及1种自身抗体所导致的新增拟表型分别为由UBA1.基因体细胞变异导致的液泡、E1.酶、X连锁、自身炎症和躯体综合征、T1.R8基因体细胞变异导致的To1.1.样受体8功能获得型变

16、异以及因I型干扰素自身抗体导致的致死性新型冠状病毒肺炎感染。三、新分类带来的理念更新在55种新增旧中，有15种是来自针对单个病例的深度机制研究，体现了单个病例若功能研究可靠，仍会被IUIS认可并纳入新病种。同时，新致病基因多引起窄谱病原感染及免疫失调，更新了既往认为IE1.易发生广谱感染的观念。许多新增致病基因所涉通路及临床表型与部分已知IE1.存在交叉，进一步揭示了相关通路在人体免疫功能中的重要作用，也彰显出IEI阐释疾病规律和人体基础免疫运行规律的双重价值。如IFNG基因及TBX21基因变异导致孟德尔遗传分枝杆菌病及辅助型T细胞2相关疾病,体现出干扰素Y在分枝杆菌感染中的作用以及辅助型T细胞1和辅助型T细胞2关键核转录因子相互抑制作用。2022版分类更新也再次证实了同一基因的不同变异可能导致截然不同的临床表型（如IKZF2、I1.6ST、STAT2等约40个基因），因此仅依靠基因分析而缺乏功能学鉴定可能造成IEI误诊，给临床诊疗带来挑战。T1.R8基因及UB