孢子丝菌病诊断和治疗指南.docx

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1、苑子丝菌病诊断和治疗指南泡子丝菌病是由申克袍子丝菌复合体感染皮肤、皮下组织、黏膜和局部淋巴系统所引起的慢性感染性疾病,偶可播散全身,引起多系统性损害。皮损主要表现为慢性炎症性肉芽肿损害,可形成丘疹、脓疱、结节、斑块、溃疡、肉芽肿、结痂等改变,常累及面部、四肢等暴露部位。一、病原学抱子丝菌属子囊菌门、粪壳菌纲、长喙壳菌目、长喙壳菌科、袍子丝菌属,为双相真菌,在自然界室温培养为菌丝相菌落,体内和37。C培养为酵母相菌落。基于传统的表型分类,过去一直认为泡子丝菌病是由申克抱子丝菌单一菌种引起,新近基于分子生物学的基因型分类结果显示,申克抱子丝菌实属一种复合体,包括申克袍子丝菌、球形泡子丝菌、巴西泡子

2、丝菌、墨西哥泡子丝菌和卢艾里袍子丝菌等。不同的抱子丝菌菌种间在地理分布、临床表现、致病能力、对抗真菌药物的敏感性存在一些差异。巴西抱子丝菌和墨西哥泡子丝菌主要分布于巴西和墨西哥;申克泡子丝菌和球形袍子丝菌世界范围内广泛分布,前者主要分布欧洲、美国、南美洲一些国家和亚洲;后者主要分布于欧洲、美洲一些国家、非洲(南非)及亚洲(日本)等国家。目前研究表明,我国人类抱子丝菌病病原菌主要是球形袍子丝菌。二、流行病学本病在世界各地均有报道,主要集中于热带、温带和亚热带地区。袍子丝菌广泛存在于自然界中,是土壤、木材及植物的腐生菌。皮肤外伤后接触到被泡子丝菌污染的物质是该病传播的主要途径,农民、工人、园丁、矿

3、工等为易感人群。本病可为散发,也可呈职业性或地方性小范围流行。1916年,我国刁信德报道首例抱子丝菌病。之后陆续有报道,以东北地区报道病例数最多。金学洙等在吉林省自然环境中(如腐烂芦苇、玉米秸、腐木、土壤)分离出了本菌。1963-1979年我国吉林省白城地区、19931995年芦苇密集的黑龙江省肇东地区分别有地方性流行报道;19411949年南非金矿报道爆发3000人感染的抱子丝菌病流行。抱子丝菌病为人畜共患疾病,由于饲养宠物的增多,动物源性感染亦不断增加。最大的流行发生于巴西里约热内卢,经动物(主要是猫)传播引起。罕见病例因蚊虫叮咬、人与人密切接触而感染。吸入分生匏子可导致肺部感染,也可经皮

4、肤黏膜、消化道而引起眼、骨骼关节、消化系统等损害。在免疫低下及免疫缺陷者中易经血行播散引起播散型或系统型损害。三、发病机制病原菌接触人体后是否致病以及表现的临床类型主要取决于病原菌毒力及宿主免疫状况。(一)菌株毒力因素:袍子丝菌毒力因子主要包括黑素、粘附力、过氧化麦角幽醇、耐热性及相关蛋白等。黑素被认为是多种病原真菌的致病因子,可以增强其抵抗巨噬细胞吞噬能力,保护真菌细胞,具有抗氧化、抗恶劣环境、增强真菌细胞表面的粘附性、降低抗真菌药物的药效等作用。粘附力是病原菌致病的先决条件,研究发现,酵母细胞和分生泡子都具有与层黏连蛋白和纤维结合素粘附能力。抱子丝菌细胞壁鼠李糖和肽聚糖也参与了粘附过程。(

5、二)宿主免疫因素:补体在泡子丝菌的抗感染免疫应答中起重要作用。该菌侵入宿主,转变为酵母相细胞,激活补体途径后,一方面可以通过裂解片段C3b包被在真菌细胞壁上,促进宿主对酵母相细胞吞噬作用;另一方面,膜攻击复合体对裂解真菌细胞也起一定作用。孜子丝菌感染后机体的免疫机制以细胞免疫为主,是由特异性T细胞介导的免疫反应,活化后的巨噬细胞可启动机体的防御机制。致病过程与机体各类免疫细胞和非免疫细胞相关联,诱导机体固有免疫和获得性免疫的产生。四、临床表现本病以侵犯皮肤为主,主要见于皮肤暴露部位,偶可累及内脏,可分为皮肤型和皮肤外型。皮肤型又分为固定型、淋巴管型和皮肤播散型。皮肤外型主要是病原菌经血行播散侵

6、犯体内各系统,或是经呼吸道感染。(一)皮肤型泡子丝菌病:1. 固定型:感染病原菌后14周发病,少数患者更长。皮损好发于面、颈、四肢、手背等暴露部位,多有外伤史。皮损表现为炎性丘疹、结节,呈红色或暗红色,逐渐增大,可伴溃疡、脓肿及结痂,称为泡子丝菌病“初疮”。此型皮损临床表现多样,除上述表现外,还可见鳞屑性斑片、疣状斑块、座疮样、肉芽肿及囊肿等改变。一般不侵犯近卫淋巴结,无自觉症状。此型在我国最多见,多见于儿童,面部皮疹常表现为这种类型。2. 淋巴管型:好发于手、前臂、面部、小腿等,常为单侧,多有外伤史。初疮出现后逐渐扩大、加重,不久即沿淋巴管向心性发展,陆续出现逐渐增大、增多的炎性结节,呈串珠

7、状排列。结节间可出现淋巴管炎,但附近淋巴结肿痛不明显。结节中心可发生坏死,形成溃疡。面部的淋巴管型常表现为初疮周围出现卫星灶,此型在美国、欧洲更常见。3. 皮肤播散型:此型少见,多继发于淋巴管型,通过自身接种或血行播散而引起皮肤散在性多发损害,皮损表现为炎性结节、斑块、囊肿、脓肿、溃疡等,分布广泛,全身散在或局部密集。可伴有发热、疲乏等症状。主要发生于免疫低下或免疫缺陷患者,如酗酒者、糖尿病、结节病、结核病、恶性肿瘤、器官移植、长期应用免疫抑制剂和AlDS患者。如能及时诊治,预后尚好;如延误诊断,预后不良。(二)皮肤外型袍子丝菌病:即系统型袍子丝菌病,或称内脏型,经血行播散引起,好发人群与皮肤

8、播散型相同。此型罕见。根据其受累器官不同,可分为骨/关节泡子丝菌病;气管/肺抱子丝菌病;眼抱子丝菌病以及抱子丝菌脑膜炎等。五、诊断(一)典型临床表现:结合患者病史、流行区域、皮损沿淋巴管呈串珠状排列的结节、肉芽肿、溃疡等,考虑淋巴管型抱子丝菌病的诊断。皮肤固定型及播散型的损害形态多样,对有明确外伤史,临床表现不典型又久治不愈的炎性丘疹、结节、溃疡、疣状损害、肿瘤样损害等应考虑本病。(二)真菌学检查:临床标本取病灶渗出液、脓液及痂皮、组织块等进行直接镜检涂片,革兰染色或PAS染色,高倍镜下可见染色阳性的卵圆形或梭形小体。抱子丝菌为温度双相真菌,在沙氏培养基上室温下培养为菌丝相生长,在脑心浸液血培

9、养基上37。C培养为酵母相。观察菌落生长及显微镜下结构,符合泡子丝菌特点即可确诊。真菌培养是诊断电子丝菌病的金标准。需注意的是,球形泡子丝菌常在37。C不生长或生长非常缓慢。临床标本直接镜检常由于菌数少而阳性率低。PCR、巢式PCR、肽指纹图谱分析等分子生物学诊断技术可用于抱子丝菌的鉴定,并在菌种分类上有显著的优势。病变组织提取核酸分子生物学鉴定的成功率低。(三)组织病理学检查:泡子丝菌病组织病理特征性改变是混合性炎性细胞肉芽肿改变,可见典型的“三区病变中央为“化脓区”,由中性粒细胞及少量嗜酸性粒细胞构成;其外为“结核样区”,由组织细胞、上皮样细胞及少量的多核巨细胞构成;最外层为“梅毒样区”,

10、由淋巴细胞及浆细胞构成。皮损内可见PAS染色阳性的圆形或卵圆形袍子,有时可见“星状体”。组织病理学检查对诊断有重要意义,活组织标本中鉴定出病原体也可确诊。免疫组化诊断:ELISA、间接免疫荧光法、直接免疫荧光法检测泡子丝菌,均显示有高特异性及高敏感性。(四)精制袍子丝菌素皮肤试验:该方法在墨西哥和其他拉美国家已被应用,有研究显示,该皮内试验诊断的阳性率为100在我国尚未广泛推广应用。六、鉴别诊断皮肤型泡子丝菌病需与下列疾病相鉴别,细菌性皮肤病如皮肤结核、皮肤非典型分支杆菌感染、脓皮病;寄生虫性皮肤病如皮肤利什曼病;其他真菌性皮肤病如着色芽生菌病、暗色丝泡霉病、皮肤癣菌性肉芽肿、皮炎芽生菌病、副

11、球泡子丝菌病、足菌肿、奴卡菌病;非感染性皮肤病如鳞状细胞癌、基底细胞癌、淋巴瘤、上皮样肉瘤、结节病等。根据病史、临床表现、组织病理学改变、微生物学检查及血清学试验等可资鉴别。七、治疗(一)伊曲康嗖:目前是治疗皮肤型泡子丝菌病的首选药物。美国泡子丝菌病临床用药指南简称用药指南)的推荐剂量为200mgd,用药持续至临床症状消失后的24周;儿童剂量61Omgkg-ld-lo也有文献报道小剂量伊曲康哇(100mgd)口服及伊曲康理冲击治疗(400mgd)可取得满意的疗效。目前我国推荐伊曲康嘎的成人剂量为200400mgd口服,儿童5mgkg-ld-l口服,疗程36个月或更长,应定期监测肝功能。(二)特

12、比蔡芬:只对皮肤型泡子丝菌病有效,用药指南的推荐剂量为500mgd,分2次口服,但只作为伊曲康嘎和碘化钾不能耐受时使用。在我国,推荐成人剂量25(500ngd;2岁以上儿童可酌情使用,剂量56.5mgkg-1d-l,疗程36个月或更长。(三)碘化钾:既往为治疗本病的首选药物,常用10%碘化钾溶液IOml日3次口服,总疗程3飞个月。不良反应较常见,包括恶心、皮疹以及甲状腺肿大等。(四)两性霉素B:可用于播散型或系统型抱子丝菌病。对于两性霉素B脂质体,肺及播散型抱子丝菌病的推荐剂量为35mgkg-ld-l,抱子丝菌性脑膜炎推荐剂量为5mgkg-ld-l,治疗总量应达P2gd,疗程46周。治疗有效后

13、,改用伊曲康嗖400mgd作为阶梯疗法维持治疗,总疗程最少12个月。注意药物不良反应。(五)氟康嘎:由于氟康哇对抱子丝菌是一种中等效力的抗真菌药物,只应用于对其他药物无法耐受者,推荐剂量为40(800mgd(六)其他:包括新型抗真菌药物、手术疗法、物理疗法(如温热、冷冻)、光动力疗法等。泊沙康嗖治疗抱子丝菌病的疗效有待进一步积累资料;冷冻疗法目前很少应用;国外有光动力疗法联合伊曲康嗖治疗泡子丝菌病的报道。对于一些无法接受药物治疗的患者,比如妊娠期妇女或严重肝肾疾病患者,可给予温热疗法。对固定型皮损患者,如药物治疗效果不理想、皮损局限、周围纤维组织包裹明显,可配合手术治疗。(七)联合治疗:包括药物联合治疗、药物与非药物联合治疗。对皮肤型电子丝菌病的药物联合治疗包括伊曲康嗖与特比蔡芬联合、伊曲康嗖与碘化钾联合、特比蔡芬与碘化钾联合。研究表明,药物联合治疗具有协同抗菌作用,适用于单一药物治疗效果不佳者。具体的治疗方案需根据患者的个体化差异调整。八、预防在抱子丝菌病高发地区宣传普及泡子丝菌病的相关知识。高危人群应当带手套工作,防止皮肤外伤。皮肤一旦受伤,应及时清洗、消毒,并涂布碘酊等药物。对于患病的动物应给予治疗、隔离等处理。真菌实验室应当遵照制度严格管理,经常消毒灭菌。对于患者,应适当隔离,足剂量、足疗程治疗,换下的敷料应烧毁或灭菌。

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