从外科角度理性认识直肠癌术前放化疗.docx

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1、摘要以外科手术为中心的多学科综合治疗是局部进展期直肠癌的主要治疗方法，术前放化疗在降低直肠癌局部更发率方面体现出一定疗效。对于术前放化疗在直肠癌综合治疗中的价值，临床医师还需要从外科角度理性认识，术前放化疗可能增加术后吻合口漏并发症发生率、排便功能障碍发生率，关丁放化疗后手术间隔时间的选择，需要平衡放化疗治疗效果和手术切除质量的关系，放化疗后临床完全缓解的病人观察等待策略需要在严格遴选、良好沟通和密切随访卜进行，对近临床完全缓解病人的直肠熊笊或浅溃疡病灶实施局部全层切除手术需谨慎，以质量控制和降低局部曳发率为目标的直肠外科新技术，如肛提肌外腹会阴联合切除术、经肛全直肠系膜切除，可能在优化直肠癌

2、围手术期治疗该略，降低直肠癌病人治疗经济负担方面具有一定应用前景和研究价值。以外科手术为中心的多学科综合治疗是局部进展期直肠痴的主要治疗方法，术前放化疗在降低直肠癌分期和局部熨发率方面体现出较好疗效。有研究显示，放化疗可使直肠梯的降期率达到50%-70%1-2,与未进行术前放化疗的直肠癌病人相比，术前放化疗使术后局部更发率降低约5%I5%3-4o目前国内外多个指南已推荐，对于术前MR1.分期T3、N+及以上的直肠疝病人建议进行术前放化疗，欧洲肿痛内科学会则依据盆腔MRI分直肠肿痛部位、淋巴结转移和T3亚分期，提出了基于直肠癌复发风险度分层的精细个体化的术前放化疗策略5o但作为一种直肠编粽合治疗

3、的手段，外科医生不仅要考虑术前放化疗的治疗效果，还须关注其对手术并发症、手术切除腹量以及整体治疗策略选择等的影响，只有这样才能理性和客观认识术前放化疗在直肠除综合治疗中的价值，才能为病人提供科学有效的个体化治疗方案。箔者从以下几个方面觉点阐述直肠癌术前放化疗外科相关的观点。1术前放化疗对手术并发症的影响吻合口漏是直肠癌术后严重的外科并发症和导致死亡的重婴原因目前关T术前放化疗是否增加吻合门漏发生率尚存争议。Qin等6对7项随机对照试的3375例直肠癌病人和Hu等7对23项研究9765例直肠魁病人的两项Mcta分析研究均显示术前放化疗并未显著增加直肠魅术后吻合口漏发生率。但项I1.1.期前瞧性随

4、机对照FORWARC研究显示：495例局部进展期直肠癌病人，随机分配至5-愆尿啥咤+放疗组，mFO1.FOX6方案（5-氨尿唏喔联合奥沙利柏）化疗+放疗组和单纯mF01.F0X6方案化疗组，放疗组均采取长程同步放疗（放疗总剂量为46.050.4Gy,每日1.82.0Gy,每周5d,连续56周）,发现两个术前放化疗组的吻合口漏发生率均明显高手术前化疗组，分别为20.2%、23.6%和8.5%8。然而，直肠癌术后吻合口漏的发生可能由诸多因素决定，Qu等9对4580例直肠编病人吻合口漏危险因素的Meta分析显示：新辅助放化疗、产术时间长、术中失血多等为吻合口漏发生的高危因素，而Shen等口0对423

5、例直肠筋前切除术后吻合口漏的研究发现，术前放疗未明显增加术后吻合口漏的发生，而腹主动脉钙化、高甘油三酯血症、手术时间长、肿曲体枳大为直肠癌前切除术后发牛.吻合口漏的独立危险因素，因此，放疗是否会显著增加吻合口漏发生目前尚无定论。但已有病理学研究显示，放射性治疗可导致直肠闭塞性脉管炎和血栓形成，从而影响吻合口血运11-12。另外，笔者认为，造成上述研究结果差异的一个亚要原因可能与既往研究对吻合门漏的定义不同有关，以至于报道的吻合口漏发生率跨度较大，为3%-28%13。2010年，国际直肠癌研究组将直肠脱术后吻合口漏分为三级：A级，也称作影像学吻合口漏，无临床症状.无须特殊治疗：B级，表现为腹痛、

6、发热，脓性或粪渣样引流物等临床表现，为须保守治疗的吻合1.漏：C级，表现为股膜炎、脓毒症，及其他B级吻合口漏的临床表现，为须二次手术治疗的吻合口漏14。而目前诸多研究尤其是回顾性研究，纳入的病例多为仃临床症状的B级和C级吻合口淘，缎吻合口漏多数是在严格设计的临床试验随访过程中或术后及查偶然发现，前述FORWARG研究在术后定期即像学随访中发现，两个术前放疗组和单纯化疗组A级吻合口漏发生率分别为13.4%、9.4%和4.0%8.近年来术前放化疗对直肠癌术后盆腔器官功能异常（包括排尿功能、性功能和也门功能）的影响越来越受到重视，术后盆腔器官功能障碍可以对病人术后生活质蚁造成严至影响。Contin等

7、口5研究显示，与116例单纯手术组相比,接受术前放化疗的147例直肠癌病人的性功能障碍、排尿障碍发生率差异无统计学意义，但排便功能明显差于单纯手术组。刘凡等16对100例行直肠癌前切除的病例随访研究发现.放疗史是术后发生重度低位前切除综合征（Iowanteriorrcscction,1.ARS）的独立危险因素，64.3%接受放疗的病人1.ARS调查量表评分为重度1.ARS。一项对直肠赧术后随访时间12个月的6548例病人Meta分析结果显示，与单纯手术病人相比，性功能和排尿功能障碍无明显差异，但术前放化疗病人大便失禁则更为常见17。此外，放化疗还会导致放射性肠炎、放射性膀胱炎、放射性皮炎、切口

8、不愈合和骨曲抑制等并发症。因此，箔者认为尽管术前放化疗在肿瘤学降期、降低肿痛局部更发率方面体现出一定疗效，但术前放化疗的应用尚需谨慎，需要在多学科综合治疗协作组（MDT）的指导下严格掌握适应证18,既要充分发挥术前放疗在控制肿痛和改善疗效方面的优势，又要考虑到放疗可能带来的不良并发症。2术前放化疗与手术的间隔时间对手术疗效的影响术前放化疗后何时为最佳手术时机是外科医生关心的重要问题，间隔时间短，难以达到肿瘤缩小、降期的目的，而且盆腔充血水肿会导致操作困难：间隔时间过长，则可能会出现肿痛进展和转移，延误手术时机。H前关于直肠癌术前化疗的研究多数集中于如何调整方案或时间间隔使放化疗效果达到圾大化，

9、即病理完全级解率（CR）.1.yonR9（）-（）1.研究显示，与放化疗结束后2周内手术相比，间隔6-8周手术的肿瘤反应率和病理降期率明显提高，分别为53.1%和71.7%及10.3%和26%19,一项纳入3584例病人关于术前放化疗和手术间隔的Mcta分析研尢显示，间隔时间8周行手术的病人pCR率明显高于8周内行手术的病人，分别为19.5%和13.7%20。可见，随着放化疗后等待时间的延长，放化疗的效果获得进一步提升1但是术前放化疗与手术的间隔时间的延长是否能最终改善病人的生存预后，尚存小议。CaIVO等对335例接受术前放化疗的直肠癌病人回顾研究发现，与术前放疗与手术间隔时间V6周的病人相

10、比，间隔时间6周者的5年总体存活率（OS）明显提高，分别为55.9%和70.4%,但5年无疾病存活率（DFS）和5年无局部夏发率差异均无统计学意义，分别为69.9%和74.9%,90.4%和94.5%。而Pctrc1.1.i等20进行的MCIa分析则显示术前放疗与手术的间隔时间大于8周和小于8周者在OS、DFS和RO切除率方面差异均无统计学意义。此外，研究显示放化疗后可以导致盆腔器由纤维化，等待时间越长，盆腔组织纤维化越道，DaSiIVa等22对18例接受服会阴联合切除手术的直肠癌标本进行组织病理学研究发现，12例接受术前放化疗病人的肛门内括约肌标本纤维化程度10%（显微镜下正常结构被胶原替代

11、的比例）的病人比例（91.6%）显著高下6例未接受术前放化疗病人中的比例（83.3%）,同时研究发现，随着术前放化疗至手术的间隔时间延长，肛门内括约肌纤维化程度增加。严全的盆腔纤维化会给外科医生的手术操作带来巨大挑战,增加手术难度，从而可能影响手术质量，诸多证据显示，直肠标本系膜不完整是导致直肠癌预后差的重要原因231.-项法国的GRECCAR-6多中心随机对照研究入组24家中心，265例局部进展期直肠癌病人，研究发现术前放化疗与手术间隔时间11周与V7周病人相比，术后并发生发生率明显增加，分别为32.8%和19.2%,直肠系膜完整度优良的比例显著降低，分别为78.7%和90%24JeGarC

12、ia-AgUiIar等25将术前放化疗与手术间隔时间分为6周、12周、16周和20周，研究发现，随着放化疗与手术间隔的时间的延长，pCR得到明显提高，从18%提高至38%,尽管手术难度评分差异无统计学意义，但是盆腔纤维化程度明显增加，从2.4%增加至4.4%。对2（X）42006年来自美国癌症数据库的6397例局部进展期直肠掰病人研究发现，手术间隔6（k1.的病人比手术间隔V60d的病人pCR显著提高，但手术切缘阳性率明显提i,保肛率明显下降26,来自2006-2011年荷兰肿瘤登记中心的报告则显示，直肠幅术后pCR在术前放化疗与手术间隔时间为11-12周的病人最高，但代表肿痛手术切除膜量的指

13、标术后环周切缘（CRM）阳性率在间隔时间为78周的病人最低，此后逐渐上升，在间隔1314周病人CRM阳性最而27,说明临床医师在选择术前放化疗后手术的间隔时间问题上，需要平衡放化疗的效果指标和F术质量评估指标，不能一味追求放疗效果的圾大化，手术切除质量同样是导致直肠癌术后局部复发和影响预后的关键因素，2019年美国国家综合癌症网络（NCCN）直肠癌诊疗指南推存，接受长程术前放化疗后512周应接受手术治疗。3术前放疗后临床完全缓解和近完全缓解病人治疗策略选择直肠癌在接受术前放化疗后，部分病人通过直肠指诊、内镜检查、MR1.检查和病理学活检等，无法找到肿瘤学证据，称之为临床完全缓斛（CCR）,目前

14、对CCR的国际公认标准有3点：肛门指诊原肿癖区域正常，没有肿痛性肿块可触及。内镜卜可发现白色、扁平的黏膜瘢痕，伴周围毛细血管扩张，未见肿痛性溃疡或结节，黏膜活检为癌细胞阴性。盆腔高分辨率MR1.检测T2加权图像仅表现为黑的T2信号而没有中等强度T2信号，且无重大的淋巴结征象：Dw图像在B80OBI000期间无可视化信号，伴或不伴ADC图上无信号或低信号、肿瘤区域的肠管肠壁表现为均质、线性信号。对于放化疗后cCR的直肠猊病人如何处理是外科医生面临的现实问题.2004年，Harbr-Gama等28提出“观察等待”策略，265例接受术前放化疗的直肠疫病人中27%的病人通过肛门指诊、CEA检查、内镜和

15、MR1.评估，达到cCR,未接受任何治疗，随访5年，仅有2例肿痛再牛（Rcgrowth）,3例转移.Kong等29研究发现，在370例放化疗后cCR的病人中，28.4%的病人出现肿痛局部再生，其中83.8%的病人接受了挽救性手术，接受挽救手术的病人可以兼得的DFS与初始手术PCR病人差异无统计学意义。2018年一项对17例直肠癌放化疗后cCR病人采取观察等待策略的研究进行Mcta分析发现，692例病人中CCR病人占22.4%,22.1%病人在观察等待中出现肿痛再生，其中95%的病人肿瘤再生时间在3年以内，3年累计肿痛局部再生率为21.6%，88%的病人或发后接受挽救性手术，其中93%病人获得了

16、根治性手术，3年OS达93.5%30。由此可见，直肠癌放化疗后CCR的病人采取观察等待策略，肿瘤学安全性基本是可接受的，但也是有风险的，cCR并不等于pCR,致率仅为36%,观察等待期间不仅30%左右病人会出现局部再生，更重要的是2%8%左右病人还会发生远处转移18,29,31。因此，笔者认为，目前直肠癌放化疗后CCR观察等待策略仍需要开展高水平或大样本的临床研究，随若高级别循证医学证据涌现和精准医学的发展，尚须制定更为严格和更接近病理完全辍解的CCR筛选标准以及建立规范的随访体系，同时进入观察等待策略流程前需与病人良好沟通，建议选择对保丸有强烈需求而对手术风险有较大顾虑的病人。另外，对于直肠癌放化疗后8周常规进行疗效评估时，内镜和指诊评估仍存在浅溃疡或熊狼，但符合目前CCR的其他诊断标准的病例,2()19年NCCN指南称为近临床完全缓解(near-cCR)时了这部分