从上游到下游之药物注射剂研发基本技术要求.docx

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1、从上游到下游之药物注射剂研发基本技术要求主要是参考目前国内外与注射剂相关的指导原则或技术要求及文献，并将这些文献资料进行整理与总结。主要目的是希望能给读者提供思路借鉴，以起到抛砖引玉的作用.但限丁笔者水平，如果有不妥或疏漏之处，还恳求大家多提宝贵意见和予以谅解。一、药物注射剂的剂型选择基本原则注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体、植入剂、原位凝胶等特殊类型载药系统的注射剂。（一）药物的物理化学性质及生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa,分配系数、吸湿性、晶型等）、秘定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和

2、配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。（二）明确注射剂研发的临床意义、临床治疗目的和用药的依从性在明确药物理化性脑及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂：如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。此外，需要考虑医生用药和患者使用的依从性“除此之外，还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本等。时于由其他给药途径改为注射给药途径的品种，以及由普通注射剂改为特殊注射剂的品

3、种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，削明所改剂型的特点和优势。总体原则是：口服制剂己可满足临床需求的，不建议研发注射剂：肌肉注射能够满足临床需求的，不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。对于特殊类型载药系统注射剂的开发，应充分考虑剂型特点和优势，并通过临床试验验证其临床价值及安全性。（三）注射剂不同剂型的选择不鼓励小容量注射剂（2Om1.以下）、大容量注射剂（5Om1.以上小注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。在选择确定剂型时，要权衡考虑各种剂型的无菌保证水平、杂项的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便等,从中选择最优剂型，二、原、辅料质量控制及

4、来源选择基本原则（一）原料药质量控制重点关注问题1、未在国内外上市的注射剂未在国内外上市的注射剂原料药的的量应符合注射用原料药的一般要求.（I）申报临床时，应关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。用于制备临床研究用样品的原料药，在有关物质的种类和含量方面，不得超过非临床安全性研究用样品的相关指标。（2）申报生产时，应关注临床研究用样品的脑量和杂历的安全性研究结果.原料药的上市质量标准中，有关物质的限度要求原则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的检测数据。（3）用于粉末直接分装的原料药，工艺中应采用可苑的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行，质量应达到无菌保证

5、的要求，无菌检隹及细菌内毒素检杳应符合规定。2、在国外和/或国内已上市的注射剂12）,如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8三F（K1.2）,但均应保证产品灭储后的SA1.不大于10-6o采用其它FO值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺,以改善制剂的耐热性.如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容垃注射剂。（2）工艺验证应进行规葩的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包括以卜试验：1）灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定：2）热穿透试验：3）微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（FONI2）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战武验.2、粉针剂一般通过无菌系统环境卜的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SA1.不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。（1）冻干粉针剂冻