最新罕见病诊疗指南 ：范科尼贫血.docx

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1、最新罕见病诊疗指南：范科尼贫血概述范科尼贫血(Fanconianemia,FA)是最常见的遗传性再生障碍性贫血，常染色体或X连锁隐性遗传。由于基因异常引起基因组不稳定而致病，主要表现为先天性发育异常、进行性骨髓衰竭和发生恶性肿瘤风险增高。病因和流行病学范科尼贫血基因突变或缺失,导致DNA损伤后修复调节以及DNA链间交联修复等多个过程异常。迄今已有至少19个基因被克隆，定位在不同的染色体上不名为BRCA2zBRIP1lFANCAfFANCB,FANCC,FANCD2,FANCE,FANCF,FANCGzFANCIzERCC4,FANCL,FAMCM,MAD2L2,PALB2,RAD51,SLX4

2、zUBE2T和XRCC2等。新的基因仍有可能被发现。不同基因突变或缺失可表现为不同的亚型和临床表现。其中A亚型占60%65%,基因定位于16号染色体(q24.3),有43个外显子。蛋白由1445个氨基酸组成，分子量为163kD0A型的突变包括丢失、插入、错义、无义、移剪接码、重复以及多态性等。C亚型占10%15%,定位于9号染色体短臂上，有15个外显子，分子量为63kDoC亚型最典型的突变为IVS4(+4)AToG亚型约占10%定位于9号染色侬p13止。14个外显子,蛋白分子量为68kD.G亚型当中严重全血细胞减少、骨髓衰竭及急性髓性白血病的发生高于其他亚型。但范科尼贫血的临床严重程度与其不同

3、亚型并无明确相关性，同一亚型其临床表现也有较大差异。在不同种族、不同地区发病率有所不同。在亚洲人群中发病率为1/160000,男女发病比例约1.2:1。部分近亲婚配人群中发病率更高。我国报道甚少。临床表现主要表现为先天性发育异常，进行性骨髓衰竭和肿瘤发生率增高，也有患者无发育异常或骨髓衰竭表现。1 .发育异常患者可以表现为多种形体和智力发育异常。生长缺陷、异常皮肤色素沉着、上肢单侧或双侧骨骼畸形、体格矮小、小头畸形、眼部异常、泌尿生殖道畸形、内分泌异常、听力损失、外耳异常、先天性心脏缺陷、消化道异常、中枢神经系统发育异常及面部畸形、脊柱畸形、颈部畸形及发育迟缓和（或）智力残疾等。这些表现多为非

4、特异性，拇指及上肢畸形较为特异。2 .进行性骨髓衰竭血液系统的异常为范科尼贫血最严重的临床特征。可表现有单一或全血细胞减少。血细胞减少起病年龄差异较大，即使同胞发病年龄也不-O中位发病年龄约为7.6岁，罕见于婴儿和幼童，90%患者的血液学异常在40岁前发病。血小板减少或白细胞减少通常先于贫血出现，常伴随大红细胞，胎儿血红蛋白增加，全血细胞减少逐渐加重。3 .肿瘤发生风险增高包括血液系统恶性疾病及非血液系统恶性实体瘤。急性髓系白血病（AML）发生危险增加约500倍，50岁时AML累计发生率约13%,多发生于1535岁。-7fdel（7q）与骨髓增生异常综合征（MDS）/AML发生率增高相关。急性

5、淋巴细胞白血病和淋巴瘤也有报道。实体肿瘤可以是FA的首发表现。头颈部鳞状细胞癌（HNSCCs）是FA患者最常见的实体瘤,较普通人群发病率增加500700倍，而且发病年龄更早（2040岁），大多数发生于口腔（如舌癌），多处于进展期，对治疗反应差。皮肤、食管癌、肝肿瘤和泌尿生殖道肿瘤发生率也增加。少数患者可见到多种肿瘤并发，或者血液系统及非血液系统肿瘤并发。而且对化疗或放疗明显不耐受。辅助检查1 .常规血液及骨髓检查可表现为单一血细胞减少或全血细胞减少。胎儿血红蛋白增高。进展到骨髓衰竭时骨髓增生明显低下，巨核细胞减少或缺如。染色体G显带技术和荧光原位杂交技术可以检测到克隆性细胞遗传学改变，如1q、

6、+3q,-7等。2 .染色体断裂试验是FA首选筛选试验。将范科尼贫血患者外周血淋巴细胞加入DNA交联剂（丝裂霉素C,简称为MMC;环氧丁烷，简称为DEB）进行培养，以出现大量染色体异常，尤其是染色体断裂和环状染色体形成为阳性结果。可计数染色体断裂和重组情况，积分总数高于同年龄、同性别的正常对照10倍为阳性。需要注意，接受过放疗或化疗的患者，染色体断裂试验会出现假阳性；而且该检测方法不能检测出携带者。3 .基因测序分析基因检测可用于FA的诊断及分型，而且可以发现新的突变基因及FA基因携带者。第二代高通量测序技术结合微阵列技术而衍生的目标序列捕获测序技术，可快速检测FA的分子遗传学突变。诊断范科尼

7、贫血的诊断基于病史、家族史及实验室检测结果。家族史中主要询问患者家庭成员有无近亲结婚史，是否有贫血史、形体及智力发育异常和肿瘤史。淋巴细胞染色体断裂试验提示染色体断裂增加，可考虑诊断FAo如果淋巴细胞染色体断裂试验的结果正常或可疑，怀疑为杂合子，可以选择外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞检测。有下列之一基因改变，可确诊。1. 具有已知可导致常染色体隐性遗传FA的20个基因之一的双等位致病突变。2. RAD51杂合致病突变，引起常染色体显性遗传FAo3. FANCB半合子致病突变，引起X连锁遗传FAo如果是为了排除范科尼贫血，染色体断裂试验阴性患者，可以不再进行进一步的检测。对于染色体断裂试验为阴性

8、，但临床症状高度怀疑范科尼贫血者，则需要进一步基因检测。早期诊断可以从产前阶段开始。范科尼贫血的遗传方式包括常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传（RAD51-相关FA）,或X连锁遗传（FANCB-相关FA）。染色体隐性遗传的FA:患者的同胞有25%可能遗传了双等位致病基因而发病，50%可能遗传一个致病等位基因而成为携带者，25%可能正常。杂合子携带者无症状。常染色体显性遗传的FA:目前发现的RAD51-相关FA患者均为原发RAD51突变，其他家庭成员患病的可能性小。X连锁遗传FA:女性携带者每次妊娠遗传致病基因的可能性为50%。遗传了致病基因的男性会发病,女性会成为无症状携带者。如果已知家族致病

9、基因，常染色体隐性遗传和X连锁遗传FA的亲属可以做携带者检测和妊娠产前检测。鉴别诊断范科尼贫血需要与其他先天性骨髓衰竭综合征鉴别，包括Diamond-BlaCkfan贫血、先天性角化不良、Shwachman-Diamond综合征、Pearson综合征、严重性先天性中性粒细胞减少、先天性无巨核细胞血小板减少症等。这些疾病染色体断裂试验阴性，二代测序分子技术可以鉴别。治疗1 .骨髓衰竭的治疗(1)雄激素：可以促进造血，延长端粒长度。(2)粒细胞集落刺激因子(G-CSF):可提高部分患者中性粒细胞计数。需警惕G-CSF刺激白血病克隆生长的风险。(3)造血干细胞移植(HSCT):是唯一的根治性治疗。但患者发生实体瘤的高危风险仍然存在,甚至在HSCT后增加。移植预处理方案需要考虑到FA患者对化疗和放疗敏感、耐受性差以及放疗会增加移植后第二肿瘤发生率，尽量避免放疗。(4) FA患者发生MDS或AML的治疗仍然具有挑战性，包括化疗、造血干细胞移植和参加临床试验。FA患者对化疗耐受性差，可能导致严重的或不可逆的骨髓抑制。2 .肿瘤的治疗和监测实体瘤的治疗仍有赖于早期发现，手术切除治疗。采用化疗和放疗治疗，因毒性增加，可能出现致死性并发症，目前还没有明确的剂量减量方法，建议定期筛查和监测。图29“范科尼贫血(FA)诊疗流程图缩写：FA.范科尼贫血