最新中性粒细胞减少症诊治中国专家共识.docx

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1、最新中性粒细胞减少症诊治中国专家共识白细胞减少症是指由各种因素导致患者外周血白细胞4.0109/L,多数轻度降低患者没有特异性的症状体征，临床上易被忽视。单纯的白细胞减少症是内科常见的临床问题。由于中性粒细胞是白细胞中所占比例最高的血细胞1,所以在白细胞减少症患者中，多数存在中性粒细胞减少，严重者可以出现中性粒细胞缺乏，易合并多种类型的感染。导致中性粒细胞减少的病因多样，可以是自限性病毒疾病或药物引起的短暂骨髓抑制、隐匿的先天性疾病或继发于系统性疾病2,3O因此，确定中性粒细胞减少症的根本原因和需要何种治疗颇具挑战，为规范诊治，本文在借鉴国外相关综述、共识等文献资料的基础上,对中性粒细胞减少的

2、诊断流程、鉴别诊断、治疗等相关内容进行补充，供临床医生参考。一、共识编写方法1 .证据检索：针对最终纳入的临床问题与结局指标，按照人群、干预、对照和结局原则解构后检索PubMed.中国生物医学文献数据南CBM万方和中国知网（CNKl）等数据库，纳入系统评价、荟萃分析及原始研究（包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列等），检索时间为建库至2022年1月1日。目前中性粒细胞减少症尚缺乏高质量临床试验证据。2 .检索策略：根据前期筛选的临床问题确定相应的检索策略，分析论文是否可以回答主要临床问题,推荐意见采用专家一致性原则，如存在不同专家意见时，采用投票超过2/3的专家意见。经过3次专家

3、讨论会进行修改和定稿，共同编制了中性粒细胞减少症诊断和治疗中国专家共识。二、中性粒细胞减少症的定义及分型中性粒细胞减少症是外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)低于1.5X109/L的一组综合征3o中性粒细胞的绝对值下限随年龄而发生变化，新生儿和1岁以下的婴儿中，ANC下限为1.0109L,1岁以上幼儿直至成年，ANC下限为1.5109Lo对于1岁以上者，ANC1.0-1.5109/L为轻度粒细胞减少，0.51.0109L为中度粒细胞减少，低于0.5109L为重度粒细胞减少，即为中性粒细胞缺乏症，当ANC低于0.2109/L时，称为严重粒细胞缺乏30中性粒细胞减少症可为急性或慢性。当中性粒细胞被迅

4、速消耗或生成受损时,此后710d可能出现急性中性粒细胞减少；而中性粒细胞减少症在3个月内至少检出3次则称为慢性中性粒细胞减少症40先天性中性粒细胞减少症(congenitalneutropenia,CN)是一组异质性骨髓粒细胞生成减少性疾病，其特征为出生后最初几个月内检测到ANC0.5109L5o在无明确的遗传因素,且排除CN及其他继发因素如药物、感染、炎症、自身免疫或恶性疾病时，称为特发性。因此，慢性特发性中性粒细胞减少症(CIN)是一种排他性诊断。即使无法诊断系统性结缔组织病，QN的发生往往和自身免疫异常有关，因此，CIN和自身免疫性中性粒细胞减少症(AIN)的诊断存在重叠。同免疫性血小板

5、减少症(ITP)类似，循环中针对中性粒细胞表面抗原的抗体很难准确检测，抗中性粒细胞抗体检测结果也常常缺乏特异性6,靠检测中性粒细胞抗体很难诊断CIN或AINo三、中性粒细胞减少的流行病学中性粒细胞减少的发病率在不同种族间存在很大差异。目前国内暂无准确的流行病学数据，有部分原因是由于不同实验室的白细胞/ANC正常值不同。在无症状健康人群中，中性粒细胞减少的患病率为0.1%10.0%。美国一项关于中性粒细胞减少症患病率的研究，发现中性粒细胞减少症在黑人的发病率为4.50%,白人0.84%,墨西哥裔美国人0.44%7o来自希腊、丹麦的人群调查显示中性粒细胞减少症的发生率分别为1.0%、1.4%8z9

6、0在儿童中，常见的急性中性粒细胞减少症是病毒感染所致。在成人中，CIN和AIN以女性为主，估测男女比例高达1：8儿童的男女比例差别较小，仍以女性为主，CIN通常不会自发缓解，大多数患者的中性粒细胞数值在多年内保持相对稳定10L四、中性粒细胞减少的发病机制中性粒细胞由骨髓产生，而后迁移至循环、血管内皮、脾脏和感染/炎症部位4中性粒细胞的产生受多种因素控制，主要是粒细胞集落刺激因子(G-CSF粒细胞/巨噬细胞CSF和白细胞介素3(IL-3中性粒细胞减少主要涉及以下机制：1 .骨髓中性粒细胞产生/分化减少(如药物、感染、营养缺乏导致入2 .循环中性粒细胞重新分布至血管内皮或脾脏,如脾大患者可导致中性

7、粒细胞减少。3 .免疫破坏导致中性粒细胞消耗增多(如药物反应、自身免疫性疾病五、中性粒细胞减少的原因中性粒细胞减少的病因可因人群和临床情况不同而不同。中性粒细胞减少可由遗传/先天性疾病或者后天因素导致。住院患者中性粒细胞减少的病因也不同于门诊患者。(一)CN多数中性粒细胞减少的原因是骨髓中髓样细胞的固有缺陷，其次是造血祖细胞增殖和成熟的缺陷。1 .CN:可分为种族性、家族性良性、重度先天性和周期性中性粒细胞减少症3,10,11,见表1。通常，种族性中性粒细胞减少症(多为非裔患者)和家族性良性中性粒细胞减少症的中性粒细胞减少是轻微的，没有复发性感染史。重度CN(SCN)则表现为婴儿期的粒细胞缺乏

8、症和反复发作的严重感染，在分化前期骨髓细胞前体成熟停滞12oELANE和HAX1基因是中性粒细胞特异性基因，是SCN中较常见的突变，其他基因如GFrLG6PC3、VPS45、JAGN1、CSF3RsSRP54和WAS等突变也有报道。KOStmann综合征为具有纯合HAXl突变或JAGNl突变或其他未知致病基因的常染色体隐性遗传SCN,与SCN在临床表型上无法区分。常规的G-改善预后,在JAGN1突变患者中，G-CSF治疗的反应通常较差。对于SCN、KOStmann综合征患者均需密切随访，10%30%有发展为急性髓系白血病（AML）的风险，应提高认识并促进患儿及其家属的临床管理13o周期性中性粒

9、细胞减少症是一种罕见的先天性疾病，其特征是每25周复发1次，多数患者症状轻微，表现为轻度中性粒细胞减少，部分患者在中性粒细胞跌至低谷时可出现口腔溃疡、发热等感染表现，为常染色体显性遗传，与SCN一样，已被证明是由ELANE基因突变引起的，但不会增加AML的转化风险。而同样的突变也在家族成员中被发现，其中一些人会发展为SCN,另一些会发展为周期性中性粒细胞减少症。目前还不清楚单个突变如何导致不同的表型。如怀疑周期性中性粒细胞减少症，建议以46周为1周期，每周进行2次血细胞计数，建立此种疾病观察的循环模式12J3J402 .其他先天性疾病导致中性粒细胞减少如Shwachman-Diamond综合征

10、、Fanconi贫血或先天性角化不良等先天性骨髓衰竭性疾病1,10,也包括WHIM综合征、Chediak-Higashi综合征、先天性骨髓粒细胞缺乏症、GATA2单倍剂量不足、端粒疾病、髓系肿瘤伴RUNX1、GATA2、ETV6、SRP72、SAMD9、SAMD9L胚系突变等遗传异常。部分儿童可伴发指甲、毛发或骨骼异常等躯体异常。（二）获得性的中性粒细胞减少症比先天，雌病更为常见。获得性中性粒细胞减少症的病因与各种感染、药物和自身免疫性疾病、脾大等临床情况有关1,3,中性粒细胞减少的程度轻重不一。住院患者中导致粒细胞减少的原因常见于药物或感染性疾病。1 .感染：虽然所有感染都与可能导致中性粒细

11、胞减少症有关，但病毒感染最常导致中性粒细胞计数下降。EB病毒EBVI人类免疫缺陷病毒HIVX巨细胞病毒（CMVl肝炎病毒、水痘带状疱疹病毒、风疹、麻疹、流感、新型冠状病毒、布鲁氏菌、立克次体和分枝杆菌感染，均可导致中性粒细胞减少症15,16,170多数情况下，中性粒细胞减少是短暂和自限的，但在EBV和HIV感染中，中性粒细胞减少持续时间可以延长。严重的败血症可导致中性粒细胞减少，主要由于粒细胞储备耗尽，这与预后不良相关。2 .药物是中性粒细胞减少症最常见的原因之一。常见的药物有抗肿瘤药物、非苗体类抗炎药、抗生素（半合成青霉素、头泡菌素和抗结核药物等硫嘤瞟畛、抗精神病药（包括抗抑郁药物X利尿剂、

12、曝氯匹咤、甲部咪嘤、抗癫痫药、降糖药及一些中草药等。此类中性粒细胞减少通常伴有血小板减少和（或）贫血，呈剂量依赖性效应，通常在可疑药物减量或停用后逆转，但也有患者出现持续的中性粒细胞减少15j170还有一些本不具有骨髓抑制作用的靶向抗肿瘤药物或免疫治疗药物，如利妥昔单抗、BTK抑制剂、酪氨酸酶抑制剂、免疫检查点通路抑制剂均可导致不同程度的中性粒细胞减少，通常发生在启用新药治疗的3个月内，需注意监测血常规，如发生粒细胞缺乏症应及时停止用药，但如果中性粒细胞减少症较轻，可在密切监测ANC的情况下考虑继续用药或者减量用药。3 .造血原料或微量元素缺乏：这些原因导致的中性粒细胞减少，通常表现为全血细胞

13、减少。叶酸、维生素B12和铜缺乏常伴有程度不一的中性粒细胞减少症。缺乏前两者通常以巨幼细胞性贫血和血小板减少为特征。有吸收不良史或胃外科手术史的患者应警惕有无合并铜缺乏。神经性厌食症通常与轻度中性粒细胞减少症有关。4 .AIN:可为原发性或继发性。原发性AIN发生在出生后的第1年，通常在第2年消失不需特殊处理如合并感染则使用抗生素治疗感染和G-CSF来增加ANC计数，直到痊愈。继发性AIN与系统性结缔组织病（如系统性红斑狼疮、干燥综合征或类风湿关节炎等）相关，潜在疾病的活动可引发更明显的中性粒细胞减少16,而患者骨髓的粒细胞生成情况正常。这种中性粒细胞减少通常对类固醇、免疫抑制剂或静脉注射丙种

14、球蛋白有反应。在类风湿关节炎合并脾肿大的患者应警惕Felty综合征，可达到粒细胞缺乏程度，目前由于类风湿关节炎的早期治疗，Felty综合征已少见。5 .骨髓衰竭疾病（BMF）或血液肿瘤：对于任何原因不明的中性粒细胞减少患者，程度严重或全血细胞减少时，建议排除骨髓衰竭性疾病，如骨髓异常增生综合征（MDSl再生障碍性贫血（AAX阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等；同时，也要排除血液肿瘤，如急/慢性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤、实体瘤骨髓转移等17;一些惰性淋巴瘤，如大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）是一种细胞毒性T细胞的克隆性疾病，可表现为单纯中度至重度中性粒细胞减少导致反复感染，也可伴有不同程度

15、的贫血、自身免疫现象、脾大，如外周血涂片可见体积较大、胞质中嗜天青颗粒增多的淋巴细胞增多，可通过流式细胞术及TCR重排确定其克隆性。6 .各种原因导致的脾脏肿大:可导致对于中性粒细胞的扣留及清除增加引起中性粒细胞减少，应排除肝硬化、结节病和淋巴增殖性疾病或代谢性疾病等病因18,切脾需谨慎。7 .甲状腺功能亢进（甲亢）：可导致中性粒细胞数值下降，常见于毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）,自身免疫效应、甲状腺素对于骨髓造血系统的影响及治疗甲亢的药物均可导致中性粒细胞减少。8 .CIN:如果所有其他原因都被排除,可诊断ClN3,成人CIN临床表现多样，可无症状，查体时偶然发现，也可表现为易患口腔溃

16、疡、牙龈炎等。这种疾病的发病机制目前尚不清楚推测与T细胞免疫异常激活相关。六、中性粒细胞减少症的诊断路径对中性粒细胞减少症患者的评估应综合考虑患者年龄、中性粒细胞减少的急慢性发病过程、持续时间、严重程度和相关临床症状。1 .病史：获得完整的病史非常重要。尤应注意以下问题：中性粒细胞减少是急性疾病的TB分，还是在常规检查中发现的，需回溯既往血细胞计数下降情况及发生时间，确定病程是急性（几天到几周）还是慢性（几个月到几年）；发病年龄，如怀疑CN可询问有无家族史，新生儿期发生病毒或细菌感染史，感染的频次、类型、部位和复发情况；怀疑后天其他疾病继发，则需关注自身免疫、代谢、胃肠道、营养性疾病相关的症状，发生了哪些感染的临床事件，如发热、黏膜溃疡、牙龈炎、蜂窝织炎、上/下呼吸道感染、脓肿和