疾病分子基础.ppt

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1、1人类疾病产生的分子基础人类疾病产生的分子基础 Molecular Basis of Human Diseases生物信息学主要研究领域生物信息学主要研究领域 建立和管理各种生物信息数据库建立和管理各种生物信息数据库核酸序列数据库核酸序列数据库三维结构数据库三维结构数据库 基因组序列信息的提取和分析基因组序列信息的提取和分析序列比对（序列比对（Alignment）和结构比对）和结构比对蛋白质结构预测蛋白质结构预测蛋白质编码基因的计算机辅助识别蛋白质编码基因的计算机辅助识别非编码区分析和非编码区分析和DNA语言研究语言研究 分子进化和比较基因组学分子进化和比较基因组学、遗传密码的起源、遗传密码的

2、起源 序列重叠群（序列重叠群（Contigs）的装配）的装配 生物大分子结构模拟及其与疾病、药物设计生物大分子结构模拟及其与疾病、药物设计 DNA DNA芯片和微阵列的发展芯片和微阵列的发展建立和管理各种生物信息数据库建立和管理各种生物信息数据库 各种生物数据库的建立是一切生物信息学工作的基础。各种生物数据库的建立是一切生物信息学工作的基础。数据库是生物信息学的主要内容，各种数据库几乎覆盖了生命科数据库是生物信息学的主要内容，各种数据库几乎覆盖了生命科学的各个领域。如学的各个领域。如EBI的的SRS(Sequence Retrieval System)包含了包含了核酸序列库、蛋白质序列库，三维

3、结构库等核酸序列库、蛋白质序列库，三维结构库等30多个数据库及多个数据库及CLUSTALW、PROSITESEARCH等强有力的搜索工具，用户可等强有力的搜索工具，用户可以进行多个数据库的多种查询。以进行多个数据库的多种查询。生物信息数据库生物信息数据库 核酸序列数据库核酸序列数据库 GenbankGenbank，美国国家生物技术信息中心的数据库，美国国家生物技术信息中心的数据库（http:/http:/ncbi.nhm.nlm.govncbi.nhm.nlm.gov）。EMBLEMBL，建立在欧洲分子生物实验室的数据库，建立在欧洲分子生物实验室的数据库 (http:/www.embl-hei

4、delberg.dehttp:/www.embl-heidelberg.de)。DDBJDDBJ，日本的，日本的DNADNA数据库银行（数据库银行（http:/www.nig.ac.jphttp:/www.nig.ac.jp)。与基因组有关的数据库还有与基因组有关的数据库还有 ESTdb,GDB,GSDB OMIM(http:/www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim/)，EBI的的SRS（sequence retrieval system）使用户可以进行多个数据库的多种查询。）使用户可以进行多个数据库的多种查询。蛋白质序列数据库有蛋白质序列数据库有 SWISS-PROT http

5、:/www.ebi.ac.uk/swissprot/,PIR http:/pir.georgetown.edu/,OWL,NRL3D,TrEMBL等等 蛋白质片段数据库有蛋白质片段数据库有PROSITEhttp:/www.expasy.ch/prosite/,BLOCKS,PRINTS等等 SCOP http:/ 与疾病的关系研究与疾病的关系研究 基因多态性分析基因多态性分析 即使一个基因的序列已经确定，它只是有代表性的序列即使一个基因的序列已经确定，它只是有代表性的序列之一，在群体分布中，仍存在有基因的多态性。正是由之一，在群体分布中，仍存在有基因的多态性。正是由于多态性的存在，生物表型及对

6、环境、外源物和药物的于多态性的存在，生物表型及对环境、外源物和药物的反应即不同。研究基因多态性可以对群体的基因共性及反应即不同。研究基因多态性可以对群体的基因共性及其中的基因个性其中的基因个性(SNPs)都有明确的认识。都有明确的认识。基于遗传的流行病学研究基于遗传的流行病学研究 流行病学研究是医学信息学的重要课题之一。将流行流行病学研究是医学信息学的重要课题之一。将流行病学的遗传和非遗传性的研究与分子基因信息结合起来，病学的遗传和非遗传性的研究与分子基因信息结合起来，会导致对疾病的机理、个体对某种疾病的易感性和疾病会导致对疾病的机理、个体对某种疾病的易感性和疾病在群体中的分布有更明确的认识，

7、对疾病的预防和治疗在群体中的分布有更明确的认识，对疾病的预防和治疗有极大的指导意义。有极大的指导意义。7基因结构与表达异常与疾病基因结构与表达异常与疾病 细胞微环境的变化，包括基因甲基化的变异以及各种特定基因表达的异常都和疾病发生有关。越来越多的证据显示基因表达的异常将导致各种疾病的发生，尤其是肿瘤形成。8基因结构与表达异常与疾病发生基因结构与表达异常与疾病发生 1 1基因结构改变基因结构改变 2细胞间信号异常细胞间信号异常3细胞内因素细胞内因素9基因突变的多种类型1.点突变点突变是单个碱基的改变2.缺失缺失是一个或多个核苷酸的丢失3.插入插入是一个或多个核苷酸的增加4.倒位倒位是一段核苷酸序

8、列方向倒转5.基因突变还分为配子突变配子突变与体细胞突变体细胞突变6.动态突变动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变10基因突变基因突变由于体内外各种因素改变了某基因特定由于体内外各种因素改变了某基因特定的的DNA序列碱基组成和排列顺序，导致序列碱基组成和排列顺序，导致DNA一级结构发生改变，改变了基因结一级结构发生改变，改变了基因结构；其分子机制可以是替换、插入或缺构；其分子机制可以是替换、插入或缺失，因而产生不同的突变类型。失，因而产生不同的突变类型。11基因突变基因突变的类型的类型1.点突变点突变:单个碱基的改变在基因一级结构的某单个碱基的改变在基因一级结构的某个位点上，一种碱基被另

9、一种碱基取代。个位点上，一种碱基被另一种碱基取代。分为：分为：转换转换（transition）颠换颠换（transversion）12基因突变的类型2.缺失（缺失（deletion）是一个或多个核苷酸的丢失：在基因一级结构中某个位点上，一个核苷酸或一段核苷酸序列丢失造成的基因结构改变。3.插入（插入（insertion）13基因突变的类型4.倒位倒位是一段核苷酸序列方向倒转：基因内部的DNA序列重组，使一段DNA序列的方向倒转。5.配子突变配子突变与体细胞突变体细胞突变6.动态突变动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变（dynamic mutation）14(1)(1)碱基置换突变碱基置换

10、突变(substitution mutation)substitution mutation)不同的基因突变引起不同的遗传效应a.a.同义突变同义突变(consense mutation)consense mutation)b.错义突变错义突变 (missense mutation)c.无义突变无义突变(nonsense mutation)d.终止密码子突变或延长突变终止密码子突变或延长突变e.起始密码子突变起始密码子突变(initiation codon mutation)f.非编码序列点突变非编码序列点突变(point mutation in noncoding sequence)15结构

11、基因改变导致蛋白质变化引起疾病结构基因改变导致蛋白质变化引起疾病1.血红蛋白病(hemoglobinopathy)：血红蛋白(hemoglobin,Hb)的结构特点 珠蛋白(globin)基因的时、空特异性表达 16血红蛋白结构血红蛋白结构 血红蛋白是由血红蛋白是由4条肽链（两个条肽链（两个和两个和两个链）组成链）组成的。每条肽链都类似于肌红蛋白的肽链，都结合的。每条肽链都类似于肌红蛋白的肽链，都结合一个血红素。一个血红素。血红蛋白的脱氧（血红蛋白的脱氧（T）和氧合（）和氧合（R）构象在氧）构象在氧的亲和性方面有很大区别。由于结构上的相互的亲和性方面有很大区别。由于结构上的相互作用是与它的三级

12、和四级结构有关，所以血红作用是与它的三级和四级结构有关，所以血红蛋白在结合氧的过程中显示出别构效应和协同蛋白在结合氧的过程中显示出别构效应和协同性。性。17 血红蛋白分子一级结构上的轻微差血红蛋白分子一级结构上的轻微差别就可能导致功能上的很大不同，别就可能导致功能上的很大不同，正常成年人血红蛋白中的正常成年人血红蛋白中的链的第链的第六位的谷氨酸残基被缬氨酸取代就六位的谷氨酸残基被缬氨酸取代就会导致镰刀形细胞贫血病的异常血会导致镰刀形细胞贫血病的异常血红蛋白红蛋白HbS HbS 的生成。的生成。18血红蛋白病血红蛋白病镰刀形细胞贫血症镰刀形细胞贫血症19血红蛋白病类型血红蛋白病类型异常血红蛋白异

13、常血红蛋白:珠蛋白结构珠蛋白结构(质质)变异，导致贫血。变异，导致贫血。地中海贫血地中海贫血:珠蛋白合成珠蛋白合成(量量)减少，又称珠蛋减少，又称珠蛋白合成障碍性贫血。白合成障碍性贫血。20 (四四)常见单基因病：常见单基因病：疾病名称疾病名称 发病频率发病频率()遗传方式遗传方式 致病基因致病基因 典型症状典型症状血友病血友病A 0.1 X连锁连锁 凝血因子凝血因子 不规则出血不规则出血血友病血友病B 0.03 X连锁连锁 凝血因子凝血因子 不规则出血不规则出血杜氏肌营养不良杜氏肌营养不良 0.3 X连锁连锁 肌营养因子肌营养因子 肌萎缩肌萎缩贝氏肌营养不良贝氏肌营养不良 0.05 X连锁连

14、锁 肌营养因子肌营养因子 肌萎缩肌萎缩脆性脆性X综合征综合征 0.5 X连锁连锁 FMR1 智力障碍智力障碍舞蹈病舞蹈病 0.5 常染色体显性常染色体显性 舞蹈病因子舞蹈病因子 痴呆痴呆神经纤维神经纤维 0.4 常染色体显性常染色体显性 NF-1,2 癌变癌变珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 0.05 常染色体隐性常染色体隐性 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 贫血贫血镰刀细胞贫血镰刀细胞贫血 0.1 常染色体隐性常染色体隐性 珠蛋白基因珠蛋白基因 贫血贫血,局部缺血局部缺血苯丙酮酸尿苯丙酮酸尿 0.1 常染色体隐性常染色体隐性 苯丙氨酸羟基化酶苯丙氨酸羟基化酶 无苯丙酮酸代谢能力无苯丙酮酸代

15、谢能力囊性纤维化囊性纤维化 0.4 常染色体隐性常染色体隐性 CFTR 进行性肺损伤及其他进行性肺损伤及其他 21基因突变类型基因突变类型 异常异常Hb 氨基酸变化氨基酸变化 临床特征临床特征 错义突变错义突变 Hb Shuangfeng 27GluLys(GAGAAG)不稳定Hb病 Hb S 6GluVal(GAGGUG)镰刀型细胞贫血 Hb Bibba 136LeuPro(CUGCCA 不稳定Hb病 无义突变无义突变 Hb Mckees Rocks 145Tyr终止(UAUUAA)不稳定Hb病 终止密码突变终止密码突变 Hb Constant Spring 142UAACAA-地贫 (延长

16、：142Gln-173UAA)密码子缺失密码子缺失 Hb Gun Hill 9195缺失 不稳定Hb病 密码子插入密码子插入 Hb Grady 118与119间插入3个氨基酸 无明显症状 移码突变移码突变 Hb Tak 147UAAACU AA-不稳定Hb病 -158UAA(Thr)融合突变融合突变 Hb Lepore-Boston 87(Gln)-116(His)-地贫 Hb Kenya 81(Leu)-86(Ala)-地贫22囊性纤维化病囊性纤维化病(cystic fibrosis,CF)23囊囊 性性 纤纤 维维 化化 病病 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTCR)的基的基因突变所致，产生缺陷型蛋白，致使使氯离子的因突变所致，产生缺陷型蛋白，致使使氯离子的转运障碍，黏液在呼吸道黏膜内淤滞，黏膜形成转运障碍，黏液在呼吸道黏膜内淤滞，黏膜形成囊性增生，造成呼吸道堵塞；因反复感染，导致囊性增生，造成呼吸道堵塞；因反复感染，导致患者呼吸衰竭而死亡。患者呼吸衰竭而死亡。24Gene therapy of CF 将重组将重组CFTCR基因基因cDNA-病毒载体，用涂