新药设计与开发.ppt

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1、第17章 新药设计与开发Drug design and discovery1.根据分子水平上的作用方式根据分子水平上的作用方式,药物药物分成两分成两类类?（1）非特异性结构药物）非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）药理作用与化学结构类型的关系较少药理作用与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质的影响主要受药物的理化性质的影响 全身麻醉药全身麻醉药 化学结构化学结构:气体、低分子量的卤烃、醇、醚、气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等烯烃等 影响作用影响作用:脂水（气）分配系数脂水（气）分配系数（2）特异性结构药物（）特异性结构药物（Structura

2、lly Specific Drug）依赖于药物分子的特异的化学结构，依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间关系及其按某种特异的空间关系 活性与化学结构的关系密切活性与化学结构的关系密切 作用与体内特定的作用与体内特定的受体受体的相互作用有关的相互作用有关受体是具有弹性三维结构受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别要为蛋白质），具识别配体的能力配体的能力该类药物与受体的结构互该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合补，可相互结合成复合物物 药物或拟似天然的底物药物或拟似天然的底物 产产生效应生效应 或拮抗天然的底物减弱、取或拮抗天然的底

3、物减弱、取消后者的效应消后者的效应 两类药物的区别是什么？两类药物的区别是什么？非特异性结构药物非特异性结构药物 不与受体结合不与受体结合 特异性结构药物特异性结构药物 与受体结合与受体结合与药物结合的受体生物大分子与药物结合的受体生物大分子现通称为药物作用的生物靶点现通称为药物作用的生物靶点中国科学院院士饶子和等发现的禽流感治疗锁定新靶点中国科学院院士饶子和等发现的禽流感治疗锁定新靶点 靶点的种类靶点的种类受体受体酶酶离子通道离子通道核酸核酸 存在于存在于机体靶器机体靶器官细胞膜官细胞膜上或细胞上或细胞浆内浆内拓扑异构酶拓扑异构酶 生物膜离子通道示意图生物膜离子通道示意图 核酸核酸 受体细胞

4、受体细胞 已发现的药物靶点已发现的药物靶点 总数近总数近450个个 不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点作用靶点 受体靶点占绝大多数受体靶点占绝大多数1、以受体为靶点、以受体为靶点 药物与受体结合才能产生药效 理想的药物必须具有高度的选择性和特异性 选择性 药物对某种病理状态产生稳定的功效 特异性 药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合作用于受体的药物作用于受体的药物 绝大多数是绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂的激动剂或拮抗剂 洛沙坦、依普沙坦洛沙坦、依普沙坦 治疗高血压的血管治疗高血压的血管紧张素紧张素

5、II受体拮抗剂受体拮抗剂 丁丙诺啡、布托啡丁丙诺啡、布托啡诺诺 中枢镇痛的阿片受中枢镇痛的阿片受体激动剂体激动剂 阿芬他尼阿芬他尼2、以酶为作用靶点、以酶为作用靶点酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用酶抑制剂酶抑制剂 目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂。酶抑制剂研究比较活跃的领域酶抑制剂研究比较活跃的领域 降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂 调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂 非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂 抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生治疗药中的5a-

6、还原酶抑制剂 一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂3、以离子通道为作用靶点、以离子通道为作用靶点 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分传输信息，构成了生命过程的重要组成部分 离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能量，进而调节相应的生理功能 用于疾病的治疗用于疾病的治疗K+,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV0

7、12344、以核酸为靶点、以核酸为靶点 肿瘤的癌变是由于肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因基因突变导致基因表达失调和细胞无表达失调和细胞无限增殖所引起的限增殖所引起的 可将癌基因作为药可将癌基因作为药物设计的靶，利用物设计的靶，利用反义技术反义技术（antisense technology）抑制）抑制癌细胞增殖。癌细胞增殖。反义技术反义技术 是指用人工合成的或天是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖抑制细胞的增殖 反义寡核苷酸的脂溶性反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜转运至较差，不

8、易跨膜转运至细胞内，且易受核酸酶细胞内，且易受核酸酶水解，水解，致力于它的结构修饰，致力于它的结构修饰，并己取得了一定并己取得了一定进展进展二、药物作用的体内过程二、药物作用的体内过程药物的动力学时相药物的动力学时相 药物必须药物必须以一定的浓度到达作用部位以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效才能产生应有的药效 该因素与药物的转运（吸收、分布、该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关排泄）密切相关药物的药效学时相药物的药效学时相 依赖于药物的特定的化学结构依赖于药物的特定的化学结构 空间互补性空间互补性 结合点的化学键结合点的化学键三、理化性质对药效的影响三、理化性质对药效的影响

9、 决定药物活性的因素之一是其到达作用部决定药物活性的因素之一是其到达作用部位的浓度位的浓度 必须通过生物膜转运必须通过生物膜转运 通过能力由药物的理化性质及其分子结构通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定决定 对非特异性结构药物，其活性主要受理化对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响性质的影响1、溶解度对药效的影响、溶解度对药效的影响水溶性水溶性亲脂性亲脂性分配系数分配系数 水是生物系统的基本溶剂水是生物系统的基本溶剂体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液 水溶性水溶性 药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在

10、水中 脂溶性脂溶性 药物要通过脂质的生物膜药物要通过脂质的生物膜 生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等等药物口服吸收的示意药物口服吸收的示意过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤过程的限速步骤不利于药物的吸收不利于药物的吸收脂水分配系数脂水分配系数 表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的和水相中的浓度浓度Cw的比值为脂水分配系数的

11、比值为脂水分配系数P 用正辛醇作有机相用正辛醇作有机相 曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数 目前广泛采用正辛醇目前广泛采用正辛醇 可与药物分子形成氢键，其性能近似于生可与药物分子形成氢键，其性能近似于生物膜物膜 化学性质稳定化学性质稳定 本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度与脂溶性有关的化学结构与脂溶性有关的化学结构 分子结构中如有较大的烃基，卤素原子，分子结构中如有较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等非极性部分，导致药物的脂碳链和脂环等非极性部分，导致药物的脂溶性增大溶性增大解离度对药效的影响解离度对药效的影响 有机药物多数为弱酸或

12、弱碱，在体液中只有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解能部分离解 药物的离子型和分子型在体液中同时存在药物的离子型和分子型在体液中同时存在 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。离子型起作用。故药物应有适宜的解离度故药物应有适宜的解离度计算公式计算公式 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（的解离常数（pKa值）和体液介质的值）和体液介质的pH值值

13、决定决定弱酸性药物在胃中的吸收弱酸性药物在胃中的吸收 在在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收易在胃中吸收 如苯巴比妥（如苯巴比妥（pKa 7.4)和阿司匹林（和阿司匹林（pKa 3.7)碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收解离也很少，在胃内易吸收弱碱性药物在肠中的吸收弱碱性药物在肠中的吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收 在在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收值较高的肠内呈分子型才被吸收 如奎宁如奎宁pKa（HB+)麻黄碱麻黄碱pKa（HB+)离子化药物的

14、吸收离子化药物的吸收 完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差差 消化道吸收差消化道吸收差 不容易通过血脑屏障达到脑部不容易通过血脑屏障达到脑部四、立体结构对药效的影响四、立体结构对药效的影响几何异构几何异构光学异构光学异构构象异构构象异构药物与受体的空间互补药物与受体的空间互补 由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。结构。官能团间的距离，官能团间的距离，手征性中心及取代基空间排列的改变，手征性中心及取代基空间排列的改变，强烈地影响药物受体复合物的互补性，从强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合而影响

15、药物和受体的结合药物与受体作用的化学本质药物与受体作用的化学本质静电相互作用静电相互作用化学键连接化学键连接范德华力，范德华力，疏水结合，疏水结合，氢键氢键电荷转移物，电荷转移物，共价键共价键EnzOH转肽酶+NSOCOOHRCONHNSCOOHRCONHHOOEnzCOOCH2CH2NHC2H5C2H5RVVVD+-E：静电引力（离子键）D：偶极相互作用力V：分子间引力E17.2 新药开发的基本途径和方法新药设计的研究方法新药设计的研究方法1.先导化合物的发现先导化合物的发现 为寻求新的先导化合物 类型衍化2.先导化合物优化先导化合物优化 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 系列设计

16、一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现 1、从天然资源、从天然资源 2、以现有的药物、以现有的药物 3、用活性内源性物质、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选、利用组合化学和高通量筛选一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现1、从天然资源得到先导、从天然资源得到先导植物植物微生物微生物动物动物植物成份作为先导植物成份作为先导 从中药青蒿中分离抗疟有效成分从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半）为新型结构的倍半萜过氧化物萜过氧化物 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用 蒿甲醚（蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）疗效比青蒿素高疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低倍，且毒性比青蒿素低微生物资源微生物资源可得新药和供研可得新药和供研究用的先导化究用的先导化合物合物近代应用超敏菌近代应用超敏菌株与特异靶方株与特异靶方法发现新的抗法发现新的抗生素生素得到抗感染药物得到抗感染药物以外的新药以外的新药2、以现有药物作为先导物、以现有药物作为先导物（1）用药物的副作用开