第43章 人工合成抗菌药.ppt

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1、第第4343章章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药：甲硝唑：甲硝唑(灭滴灵灭滴灵)教学基本要求教学基本要求 掌握：1.喹诺酮类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内 过程、临床应用、不良反应；2.磺胺类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内过 程、不良反应；3.TMP与SMZ的协同抗菌机制及临床应用。熟悉：环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙 星、莫西沙星、加替沙星、磺胺嘧啶、磺胺 甲噁唑、柳氮磺吡啶及外用磺胺药的特点。了解：喹诺酮类抗菌药的分类、磺胺类抗菌药的分 类、其他药物的特点。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药quinolones一、概述l 喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。l 优点：抗菌

2、谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。l 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。【发展概况与分代】u 分代分代 代表药代表药 u第一代第一代(1962-1969)(1962-1969)萘啶酸萘啶酸(nalidixic acid)(nalidixic acid)第二代第二代(1969-1979)(1969-1979)吡哌酸吡哌酸(pipemidic acid,PPA(pipemidic acid,PPA）第三代第三代(1980-1996)(1980-1996)诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)(nor

3、floxacin)(氟喹诺酮类氟喹诺酮类)第四代第四代(1997-)(1997-)莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin)(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类新型氟喹诺酮类)各代喹诺酮类药物的主要特性各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势发展趋势分代分代 药动学药动学 安全性安全性 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 应用应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G(G-,除铜绿除铜绿)第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G(G-,铜绿铜绿,部分部分G G+)第第3 3代代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G G-,G,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,部分

4、厌氧菌部分厌氧菌)第第4 4代代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G(G-,G,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,厌氧菌厌氧菌)药动学特性包括：口服药动学特性包括：口服F F，药物血浓和组织中浓度，药物血浓和组织中浓度，t t1/21/2XNROCOOH1 12 23 34 45 56 67 78 8【构效关系构效关系】l基本结构基本结构:4-:4-喹诺酮喹诺酮l3 3位位COOH和和4 4位位C=O为活性必需为活性必需l在在C C6 6、N N1 1、C C7 7、C C8 8引入不同的基团引入不同的基团 改变抗改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反

5、应、CNSCNS毒性毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。形成各具特点的喹诺酮类药物。【构效关系】l C6引入氟；l N1引入环丙基；l C7引入哌嗪环；l C7引入甲基哌嗪环；l C7引入甲基哌嗪环l +C8引入氟；l C8引入氯或氟；l 甲氧基取代C8氟或氯XNOCOOH12345678F环丙基环丙基哌嗪环哌嗪环F甲氧基甲氧基 甲基甲基哌嗪环哌嗪环【构效关系构效关系】lC C6 6引入氟引入氟抗菌活性抗菌活性l 5-1005-100倍倍,与与gyrasegyrase的的l 亲和性亲和性2-172-17倍，倍，l 如全部氟喹诺酮类。如全部氟喹诺酮类。lN N1 1引入环丙基引入环丙基抗菌活性抗菌活

6、性，l 对衣原体、支原体作用对衣原体、支原体作用,如环丙沙星如环丙沙星 等。等。lC C7 7引入哌嗪环引入哌嗪环抗铜绿、金葡抗铜绿、金葡,如诺氟如诺氟,环丙环丙XNOCOOH12345678AB【构效关系构效关系】l C C7 7引入甲基哌嗪环引入甲基哌嗪环口服口服F,F,l 穿透力穿透力,如氧氟、左氧氟。如氧氟、左氧氟。l C C7 7引入甲基哌嗪环引入甲基哌嗪环l +C C8 8引入氟引入氟 脂溶性、口服脂溶性、口服F F、l t t1/21/2、抗菌谱及抗菌活性、抗菌谱及抗菌活性，如洛美，如洛美-、氟罗、氟罗-。l C C8 8引入氯或氟引入氯或氟抗菌活性、光敏反应抗菌活性、光敏反应,

7、如洛美沙星如洛美沙星l 甲氧基取代甲氧基取代C C8 8的氟或氯的氟或氯光敏反应光敏反应,如莫西沙星。如莫西沙星。XNOCOOH12345678AB【Mechanism of Action】important1.主要机制：抑制细菌抑制细菌DNA回旋酶回旋酶(对对G G-菌菌)和和 拓扑异构酶拓扑异构酶(对对G G+菌菌),),干干扰细菌扰细菌DNA复制，杀灭细菌。复制，杀灭细菌。（1 1）DNADNA回旋酶回旋酶(gyrase)(gyrase)（2 2）拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomerase)IV(topoisomerase)IV DNA回旋酶的作用 DNA复制、转录、重组与修复均要

8、求复制、转录、重组与修复均要求DNADNA为负超螺旋状为负超螺旋状 在在DNA复制和转录时复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋负超螺旋结构必须先解旋，导致，导致正超螺旋状正超螺旋状DNA形成。形成。DNADNA回旋酶的功能回旋酶的功能在于在于使正超螺使正超螺旋状旋状DNA恢复负超螺旋结构。恢复负超螺旋结构。细菌细菌DNADNA回旋酶为四聚体回旋酶为四聚体(A(A2 2B B2 2)，作用于正超螺旋：，作用于正超螺旋：A A亚基亚基切断后侧双链切断后侧双链(开口活性开口活性,nicking activity)B B亚基亚基介导介导ATP水解供能、前侧双链后移水解供能、前侧双链后移 A A亚基亚基

9、封闭切口封闭切口(封口活性封口活性,closing activity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。最终使正超螺旋变为负超螺旋。DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶回旋酶切断后侧双链切断后侧双链在前侧封闭切口在前侧封闭切口Quinolones Quinolones()()正超螺旋正超螺旋DNA负超螺旋负超螺旋DNAp喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶回旋酶切口活性切口活性与与封口活性封口活性。问 题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？p哺乳动物真核细胞中不含哺乳动物真核细胞中不含DNADNA回旋酶，而回旋酶，而含有概念及机制上相似的含有概念及机制上相似的拓扑异构酶拓扑异构酶，喹诺酮类

10、仅在很高浓度才能将其抑制，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。体的不良反应少。拓扑异构酶的作用l拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomease)(topoisomease)(四聚体四聚体C C2 2E E2 2)为为解链酶，可在解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代复制时将环连的子代DNA解环连解环连拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连Quinolones Quinolones p喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶

11、IVIV的解环连的解环连活性活性阻碍细菌阻碍细菌DNA复制复制细菌死亡。细菌死亡。()【Mechanism of Action】important2.其他可能机制:（1 1）抑制细菌）抑制细菌RNA及蛋白质合成；及蛋白质合成；u（2 2）诱导菌体）诱导菌体DNA错误复制；错误复制；u（3 3）抗菌后效应）抗菌后效应（PAE）。u（4 4）新近研究发现：新近研究发现：u 新型氟喹诺酮类可能同时作用于新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和和gyrB【Resistance】p特特 点：点：本类之间有交叉耐药性。本类之间有交叉耐药性。p耐药菌耐药菌:金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。金葡菌，肠球菌，大肠，

12、铜绿假。p机机 制制:1.1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异；基因突变或拓扑异构酶变异；p 2.2.外膜通透性降低；如外膜通透性降低；如OmpF缺失。缺失。p 3.3.外排体系增强（外排泵）。外排体系增强（外排泵）。p研究进展：研究进展：DNA回旋酶抑制剂回旋酶抑制剂2-Pyridone；p 外排泵抑制剂外排泵抑制剂MC-207110。二、常用氟喹诺酮类药物u诺氟沙星诺氟沙星 (norfloxacin)(norfloxacin)环丙沙星环丙沙星 (ciprofloxacin)(ciprofloxacin)u氧氟沙星氧氟沙星 (ofloxacin)(ofloxacin)左氧氟沙星左氧氟沙星 (

13、levofloxacin)(levofloxacin)u洛美沙星洛美沙星 (lomefloxacin)(lomefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星 (fleroxacin)(fleroxacin)u司氟沙星司氟沙星 (sparfloxacin)(sparfloxacin)培氟沙星培氟沙星 (pefloxacin)(pefloxacin)u依诺沙星依诺沙星 (enoxacin)(enoxacin)莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin)(moxifloxacin)u吉米沙星吉米沙星(gemifloxacin)(gemifloxacin)加替沙星（加替沙星（gatifloxacingatifl

14、oxacin）u（后三种为第四代）（后三种为第四代）三、氟喹诺酮类的共性 体内过程体内过程 抗菌作用抗菌作用 临床应用临床应用 不良反应不良反应 用药注意用药注意【Pharmacokinetics】1.1.吸收：吸收：POPO吸收良好，但可螯合多价阳离子如吸收良好，但可螯合多价阳离子如 FeFe2+2+、CaCa2+2+、MgMg2+2+、ZnZn2+2+等等 使使FF。2.2.分布：分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度 血浓，血浓，脑脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度脊液、骨组织、前

15、列腺液中浓度 血浓。血浓。3.3.代谢与排泄：代谢与排泄：培氟培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟氧氟-、左氧氟、左氧氟-、洛美、洛美-70%-70%原形肾排；原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。其他药物肝肾清除均很重要。【Antibacterial Action】important抗菌性质：抗菌性质：广谱杀菌广谱杀菌抗抗 菌菌 谱：谱：对对需氧的需氧的G G-菌菌(包括铜绿假包括铜绿假)有强大杀灭作用；有强大杀灭作用；对对大多数大多数G G+菌菌(包括金葡菌和产酶金葡包括金葡菌和产酶金葡)作用良好作用良好对对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌分枝杆菌、军团菌、支原体、

16、衣原体、厌氧菌有作用（第有作用（第4 4代抗厌氧菌作用代抗厌氧菌作用最强最强）。）。【Clinical Uses】important 1.1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染:l（1 1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、l 前列腺炎等前列腺炎等 均有效；均有效；l（2 2）淋病：）淋病：首选首选环丙环丙-、氧氟、氧氟-、内酰胺类内酰胺类l（3 3）铜绿假单胞菌性尿道炎：）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选首选环丙沙星环丙沙星 【Clinical Uses】important 2.2.呼吸系统感染：呼吸系统感染：(1)(1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:首选首选左氧氟左氧氟-、莫西沙星，或、莫西沙星，或+万古霉素；万古霉素；(2)(2)支原体、衣原体、军团菌感染：支原体、衣原体、军团菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。替代大环内酯类。(3)(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。【Clinical Uses】impo