慢性丙肝临床治疗发展历程ppt课件.ppt

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1、n Houghton M领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列n 2项普通IFN对慢性丙肝的前瞻性RCT，均证实对患者有效衣壳RNA基因组病毒颗粒（核心）蛋白Choo QL,et al.Science.1989;244:359-62.Di Bisceglie AM,et al.N Engl J Med.1989;321:1506-10.Davis GL,et al.N Engl J Med.1989;321:1501-06.1989n Brillanti首次报告IFN+RBV联合治疗IFN单药无应答慢性丙肝患者治疗6个月，停药后只有联合治疗组患者的ALT仍然维持低水平随访9个月时，联合治疗

2、组40%达到ALT正常和SVR，而IFN单药治疗组全部复发Brillanti S,et al.Gastroenterology.1994;107:812-7.1994n 血药浓度波动明显，在体内无法持续发挥作用n 单药治疗的SVR率基本不超过20%n 与RBV联合治疗的SVR率在20%40%n 临床需要更高效的治疗方案，提高SVR率Lauer GM,Walker BD.N Engl J Med.2001;345:41-52.Pharmaceutical Journal.2008;280;753-54.普通普通IFN在体内的药代动力学在体内的药代动力学修饰修饰减少抗体减少抗体阻止蛋阻止蛋白降解白

3、降解降低给降低给药频率药频率延长半延长半衰期衰期普通干扰素普通干扰素第二代第二代PEG干扰素干扰素大分子支链大分子支链 PEG干扰素干扰素(40KD)第一代第一代PEG干扰素干扰素小分子线性小分子线性PEG干扰素（干扰素（12KD）20021.Perry CM,et al.Drugs.2001;61(15):2263-88.2.Glue P,et al.Clin Pharmacol Ther.2000;68(5):556-67.3.PEG-Intron PDR.4.ROFERON-A PDR.5.Reddy KR.Ann Pharmacother.2000;34(7-8):915-23.6.P

4、EGASYS处方资料.7.INTRON A PDR.PEG IFN-2b 1周1次给药4 普通干扰素1周3次给药，血药波动极其明显3 血药浓度血药浓度 小时小时0244872961201441681.0 mg/kg qw 1.5 mg/kg qw1.Algranati.Hepatology.1999;30(suppl 1):190A;2.Modi.Hepatology.2000;32(suppl 2):394A;3.Kozlowski.BioDrugs.2001;15(7):419-429;4.Glue P,et al.Clin Pharmacol Ther.2000;68(5):556-67

5、.小时小时0 02424484872729696120120144144168168血药浓度血药浓度 5101500.5011.50.51.551015001派罗欣Peg-IFN-2b(12KD)Fried MW,et al.N Engl J Med.2002;347:975-982.基因1型基因2/3型SVR(%)43%56%33%41%65%81%58%74%020406080100拷贝/mL拷贝/mL 拷贝/mL拷贝/mL 普通干扰素 3 MIU+1000/1200 mg 利巴韦林(n=428)派罗欣 180 g+1000/1200 mg 利巴韦林(n=437)2 x 1062 x 10

6、62 x 1062 x 106Fried研究200284%79%0204060SVR(%)基因1型8081%80%100基因2/3型24-LD24-SD48-LD48-SD96 144 99 153LD=利巴韦林800 mg/天 SD=利巴韦林1000/1200 mg/天Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med 2004;140:346派罗欣180 g+利巴韦林29%41%42%52%n=101 118 250 271l 派罗欣180 g+利巴韦林10001200 mg/天治疗48周是基因1型的优化治疗方案l 基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林

7、剂量就足够达到理想的疗效Hadziyannis研究2002Hadziyannis研究选择合适的药物选择合适的药物更优化的药代动力学和更优化的药代动力学和病毒动力学病毒动力学更强的病毒清除能力更强的病毒清除能力提高患者依从性提高患者依从性维持足够疗程和药物暴维持足够疗程和药物暴露剂量露剂量预防突破和复发预防突破和复发提高提高SVR率率SVR率率 RR,95%CI IFN+RBV更好更好 PEG-IFN+RBV更好更好 0.5 1 2 5 10 派罗欣派罗欣+RBV vs.普通普通INF+RBV Ma Line et al.Chen Meihong et al.Jiang Tianjun et a

8、l.Liu Yinghui et al.亚组汇总分析亚组汇总分析 P0.0001 PEG-IFN-2b+RBV vs.普通普通INF+RBV 亚组汇总分析亚组汇总分析 P=0.23 总体分析总体分析 P=0.003 3.04 1.55,5.96 2.74 1.34,5.62 1.55 0.99,2.42 2.78 1.30,5.94 2.26 1.56,3.26 1.21 0.89,1.63 1.76 1.21,2.56 Zhao SH,et al.Int J Clin Pract.2009;63(9):1334-9.PEG-IFN+RBV vs.普通普通INF+RBV 荟萃分析荟萃分析IFN

9、+RBV更好更好 PEG-IFN+RBV更好更好 0.5 1 2 5 10 Zhao SH,et al.Int J Clin Pract.2009;63(9):1334-9.派罗欣派罗欣+RBV vs.普通普通INF+RBV 亚组汇总分析亚组汇总分析 P0.0001 PEG-IFN-2b+RBV vs.普通普通INF+RBV Fan Wanhu et al.Zhou Bingxi et al.Yu Shuli et al.亚组汇总分析亚组汇总分析 P=0.23 总体分析总体分析 P=0.003 2.26 1.56,3.26 1.24 0.86,1.77 1.91 0.90,4.06 1.00

10、0.68,1.46 1.21 0.89,1.63 1.76 1.21,2.56 PEG-IFN+RBV vs.普通普通INF+RBV SVR率率 RR,95%CI 荟萃分析荟萃分析基因基因2/3型型(5项研究汇总项研究汇总)基因基因1/4型型(6项研究汇总项研究汇总)总体患者总体患者(8项研究汇总项研究汇总)Risk Ratio Awad T,et al.Hepatology.2010;51(4):1176-84.1.2 1.4 1.6 派罗欣疗效更好派罗欣疗效更好 Peg-IFN-2b疗效更好疗效更好 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 RR=1.21,95%CI(1.03-1.42)R

11、R=1.11,95%CI(1.02-1.22)RR=1.11,95%CI(1.04-1.19)派罗欣派罗欣Cochrane荟萃分析荟萃分析60%010203040SVR率(%)504%总体37%Backus et al.Hepatology 2007;46:37-47.60-79%60P0.001基因1型93/255680-99%100%15%68/451254/69251%1136/2245P 97%80-97%60-80%0-60%总体 n=427SVR率复发率Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007P=0.0006完成治疗的基因1型患者

12、4利巴韦林累计剂量的水平(13-48周)6080%60%146*4516211Reddy K et al.EASL April 13-17,2005.Paris,France Abstract 596总体总体97%8097%派罗欣的分子特性决定其具有根本性的临床优势 l更好的药代动力学l更好的病毒抑制作用l更好的临床疗效利巴韦林发挥不可或缺的协同作用l坚持足量足疗程用药l必要时小幅度减量 丙型肝炎防治指南丙型肝炎防治指南.中华医学中华医学会肝病学分会、中华医学会传染会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会病与寄生虫病学分会.2004.2004 AASLD.Diagnosis,manage

13、ment,and treatment of hepatitis C.Strader DB,et al.Hepatology.2009 AASLD.Diagnosis,Management,and Treatment of Hepatitis C:An Update.Ghany MG,et al.Hepatology.A、PEG-IFN/利巴韦林B、IFN/利巴韦林大多数慢性丙肝初治患者经派罗欣规范治疗后可以获得大多数慢性丙肝初治患者经派罗欣规范治疗后可以获得治愈治愈 1.中华实验和临床病毒学杂志 2006;20(2):42-5.2.广东医学 2007;28(12):2016-7.3.中国感染控

14、制杂志 2009;8(2):107-9.4.临床荟萃 2008;23(1):49-50.5.中国临床医学 2007;14(6):815-6.6.华西医学 2009;24(3):646-8.7.中国基层医药 2009;16(2):221-2.8.山东医药 2010;50(23):89-90.派罗欣派罗欣普通干扰素普通干扰素020406080100SVR(%)5720817188123454375653 7 30P0.0001 6022 3231 32P0.01 P0.05 38 16P0.05 42 16P0.01 44 1820 30P0.01 P0.05 24482436304659 8 3

15、722 36P0.01 IFN/RBVPEG-IFN/RBV05101520失代偿肝硬化失代偿肝硬化肝癌肝癌肝移植肝移植死亡死亡20年疾病风险（%）2628303234期望寿命期望寿命质量调整质量调整生命年生命年（年）（年）Ger Med Sci.2003;1:Doc07.A、药物疗效B、药物价格慢性丙肝病毒可以持久清除慢性丙肝治疗应以追求治愈为目标 020406080100%HCV长期清除率(%)100%血清血清外周血外周血单核细胞单核细胞100肝脏组织肝脏组织99%344例干扰素治疗后获得SVR的患者，平均3.27年（最长18年）的长期随访Maylin S,et al.Gastroente

16、rology.2008Ger Med Sci.2003;1:Doc07.相对IFN单药治疗，每增加1年寿命所需的治疗支出 900010000110001200013000期望寿命期望寿命 质量调整生命年质量调整生命年 IFN/RBVPEG-IFN/RBVIFN/RBV对初治患者的治疗无效比例较高对初治患者的治疗无效比例较高再次治疗增加了治疗难度，并可能导致部分患者放弃治疗再次治疗增加了治疗难度，并可能导致部分患者放弃治疗优化初治方案、确保疗效，才能从根本上减轻疾病负担优化初治方案、确保疗效，才能从根本上减轻疾病负担派罗欣组，n=1783 PEG-IFN alfa-2b组，n=1783 支出费用($)Brixner DI,et al.Am J Health Syst Pharm.2009;66(24):2171-8.全因支出HCV相关支出P=0.006P=0.0167 50000100000724428508148935548852500075000