波生坦片（全可利）中文说明书.docx

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1、波生坦片（全可利）中文说明书肝损伤和致畸性风险肝损伤在临床研究中，波生坦可导致11%的患者出现至少高于正常上限（ULN）3倍的肝脏转氨酶（ALT,AST）升高，少数病例中伴有胆红素升高。因为这些改变是潜在严重肝损伤的标志，因此必须在给药开始前和用药后每月1次检查血清转氨酶浓度。在上市后阶段，在密切监测的条件下，患有多种合并症并接受多种药物治疗的患者中长时间给予（12个月）波生坦后，报告发生原因不明的肝硬化罕见病例。还有肝衰竭的报告。不能排除波生坦与这些事件的关联。在至少1例病例中，所出现的初始表现症状（20个月给药后）包括伴有非特异性症状的转氨酶和胆红素水平明显升高，所有这些现象在停用波生坦后

2、缓慢恢复。这个病例强调了在给药期间严格遵守每月1次监测方案和治疗方案的重要性，治疗方案包括出现伴有肝功能障碍体征或症状的转氨酶升高时停用波生坦。需密切关注转氨酶升高的情况。通常应避免基线时肝脏转氨酶较高（3xULN）的患者使用波生坦，因为对其肝损伤的监测可能会更加困难。如果肝脏转氨酶升高伴有肝损伤临床症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或异常嗜睡或疲劳）或胆红素增高22xULN,应停止波生坦治疗。没有在这种情况下重新使用波生坦的经验。致畸性根据动物实验数据，如果妊娠妇女使用波生坦有可能导致重大出生缺陷。因此，在开始使用波生坦治疗前必需排除妊娠。在给药过程中和停用波生坦1个月内育龄妇女必需使用2

3、种可靠的避孕方法避孕，除非患者采用输卵管绝育或植入CopperT380AIUD或LNg20IUS时不再需要其他避孕措施。不能使用激素类避孕药（包括口服、注射、透皮和植入剂型）作为唯一的避孕方式，因为激素类避孕药可能对给予波生坦的患者无效。必须每月进行1次妊娠试验。【通用名称】波生坦片【商品名称】全可利（Tracleer）【英文名称】BosentanTablets【汉语拼音】BoshengtanPian【成份】化学名称：4-叔丁基-N-6-（2-羟基-乙氧基）-5-（2-甲氧基苯氧基）-2,2联嚏鸵-4-基-苯磺酰胺单水合物化学结构式：分子式：C27H29N5O6SH2O分子量：569.63【性

4、状】本品为橙白色薄膜衣片。【适应症】本品适用于治疗WHO功能分级Il级-IV级的肺动脉高压(PAH)(WHO第1组)的患者，以改善患者的运动能力和减少临床恶化。支持木品有效性的研究主要包括WHo功能分级Il级-IV级的特发性或遗传性PAH(60%)、与结缔组织病相关的PAH(21%)及与左向右分流先天性心脏病相关的PAH(18%)患者。使用注意事项WHO功能分级Il级的患者中显示出临床恶化率下降和步行距离的改善趋势。医生应充分考虑这些益处是否足够抵消对于WH。功能分级Il级患者的肝损伤风险，随着疾病进展，该风险可能导致将来无法使用本品。【规格】(1)62.5mg(以C27H29N5O6S计)(

5、2)125mg(以C27H29N5O6S计)【用法用量】本品应由有治疗肺动脉高压儿科患者丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。推荐剂量和剂量调整本品的初始剂量为一天2次、每次62.5mg,持续4周，随后增加至推荐的维持剂量125mg,一天2次。高于一天2次、一次125mg的剂量不会带来足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。本品应在早、晚进食前或后服用。转氨酶持续升高患者的剂量调整在治疗前必须检测肝脏转氨酶水平，并在治疗期间每月复查一次。如果发现转氨醵水平升高，就必须改变监测和治疗计划。下表为本品治疗过程中，转氨酶持续增高3倍正常值上限患者的治疗和监测建议的总结。如果肝脏转氨

6、酶升高并伴有肝损害临床症状(如贫血、恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、嗜睡和乏力、流感样综合征(关节痛、肌痛、发热)或胆红素升高22倍正常值上限时，必须停药且不得重新应用本品。表1：转氨醵持续增高3倍正常值上限患者的治疗和监测建议ALTST水平治疗和监窝的建议35fi8ULN必须停药，且不得用药.重新用药：仅当使用本品的潜在益处高于潜在风险，且转氨酶降至治疗前水平时，方可考虑重新用药。重新用药时应从初始剂量开始，且必须在重新用药后3天内进行转氨酶检测，2周后再进行一次检测，随后根据上述建议进行监测。治疗前有肝损伤患者的用药中度和重度肝脏损伤患者应禁用本品，轻度肝损伤患者不需调整剂量。（见【禁忌】、

7、【注意事项】、【药代动力学】）。转氨酶升高（3XULN）的患者通常应避免开始本品治疗，因为这些患者的肝功能检查结果较难解读。治疗前有肾损伤患者的用药肾损伤患者无需调整剂量。正在接受透析的患者无需调整剂量。低体重患者用药体重低于40kg且年龄大于12岁的患者推荐的初始剂量和维持剂量均为62.5mg,每天2次。本品在12岁到18岁患者中应用的安全性和有效性数据有限。与利托那韦联合使用服用利托那韦的患者联合使用本品：在接受利托那韦治疗至少10天的患者中，根据个体患者的耐受性以本品的推荐初始剂量开始服用，每天1次或隔天1次。服用本品的患者联合使用利托那韦：开始给予利托那韦前至少应停用本品36个小时。使

8、用利托那韦至少10天后，再根据个体患者的耐受性按本品的推荐初始剂量每天1次或隔天1次恢复给药。漏服如果本品预定给药过程中出现了漏服，不得服用双倍剂量来弥补漏服的那次剂量。患者应在规定的下次给药时间再服用本品。治疗中止尚无肺动脉高压患者在推荐剂量下突然中止使用本品的经验。但是为了避免同类疾病的其它治疗药物停药时出现临床情况突然恶化，应对患者进行密切监测，并考虑逐步减量（停药前的37天将剂量减至一半）。在停药期间应加强病情监测。【不良反应】在针对多种适应症中开展的20项安慰剂对照研究中，共有2486例患者接受波生坦治疗（每日剂量IOOmg-2000mg）,1838例患者接受安慰剂治疗。平均治疗时间

9、为45周。不良反应定义为波生坦治疗组发生率不小于1%,且其发生率较安慰剂组发生率高0.5%的事件。最常见的不良反应为头痛（11.5%）、水肿/体液潴留（13.2%）、肝功能检查结果异常（10.9%）和贫血/血红蛋白减少（9.9%）o波生坦治疗与剂量依赖的肝转氨醐升高和血红蛋白浓度下降相关（见【注意事项】）。按照发生频率对20项安慰剂对照波生坦研究中的不良反应进行排列：十分常见（21/10）；常见（1/100至1/10）;偶见（21/1,000至1/100）；罕见01/10,000至1/1,000）；十分罕见（1/10,000）；未知（无法根据现有数据进行估计）。在每个频率分组内，不良反应按照严

10、重程度由高到低排序。总数据集与已批准适应症之间不良反应发生率的差异不具有临床意义。表2：波生坦在20项安慰剂对照研究及上市后经验中的不良反应数据系统寿营分类频率不良反应血液及淋巴系统疾病常见贫血,血红蛋白降低（见【注意事项】）未知需要输注红细胞的贫血或血红蛋白下降1偶见血小板减少I偶见中性粒细胞减少症,白细胞减少症I免疫系统疾病常见超敏反应（包括皮炎、皮肤瘙痒、皮疹）2罕见速发过敏反应和/或血管性水肿1神经系统疾病十分常见头痛3常见晕厥U眼部疾病未知视物模糊I心脏疾病常见心悸U血管疾病常见潮红常见低血压J呼吸系统、胸部和纵隔疾病常见鼻充血I胃肠道疾病常见胃食管反流性疾病，腹泻肝胆疾病十分常见肝

11、功能检测结果异常（见【注意事项】）偶见伴随肝炎的转氨酶升高（包括潜在的肝炎恶化）利或黄疸1（见【注意事项】）罕见肝硬化,肝功能衰竭I皮肤及皮下组织疾病常见红斑全身性疾病及用药部位状况十分常见水肿,体液潴留S1从上市后经验中获得的数据，频率基于安慰剂对照临床试验数据的统计学建模。2波生坦治疗组和安慰剂治疗组的超敏反应发生率分别为9.9%和9.1%,3波生坦治疗组和安慰剂治疗组的头疝发生率分别为11.5%和9.8%o4此类不良反应可能与基础疾病有关。5波生坦治疗组和安慰剂治疗组的水肿或体液潴留发生率分别为13.2%和10.9%o全可利上市后，在患有多种合并症并采用了多种药物治疗的患者中使用波生坦进

12、行长期治疗后，有罕见的原因不明的肝硬化病例报告。同时也有罕见的肝脏衰竭报告。这些病例说明，在波生坦治疗期间严格进行每月一次肝功能监测非常重要。儿童用药:儿童患者中的研究波生坦片用于儿童患者研究中的安全性特征（BREATHE-3：n=19,中位年龄为10岁范围315岁,2mgkg,每日两次，开放标签研究；治疗时长为12周）与关键试验中成年PAH患者的结果相似，在BREATHE-3中，最常见的不良反应为潮红（21%）、头痛和肝功能检查异常（各16%）O基于儿童PAH患者中的开放标签研究进行了汇总分析，IOO名患者接受波生坦分散片32mg（FUTURE1/2,FUTURE3/扩展研究）的治疗，2mg

13、kg,每日两次（n=33）,2mgkg,每日三次（n=31）或者4mgkg,每日两次（n=36）。入组时，6名患者介于3个月至1岁，15名介于1至2岁，79名介于2至12岁。中位治疗时长为71.8周（范围为0.4-258周）。该项儿童PAH患者的开放标签研究的汇总分析表明，安全性特性除感染外与关键试验中成年PAH患者的结果相似，相比成人，儿童患者中感染被报告得更频繁（69.0%vs41.3%）,感染频率的差异可能部分是因为儿童患者人群（中位数71.8周）比成人患者人群（中位数17.4周）中位治疗暴露时间更长。最常见的不良事件为上呼吸道感染（25%）、肺（动脉）高压（20%）、鼻咽炎（17%）、

14、发热（15%）、呕吐（13%）、支气管炎（10%）、腹痛（10%）和腹泻（10%）。年龄高于与低于2岁的患者中未见不良事件发生率存在显著差异，但仅基于21个低于2岁的儿童，其中包括6个3个月到1岁之间的儿童。肝功能异常和贫血/血红蛋白降低的不良事件发生率分别为9%和5%,一项在新生儿持续性肺高压（PPHN）患者开展的随机、安慰剂对照研究（FUTURE-4）中，共有13名新生儿接受了2mgkg每日两次的波生坦分散片制剂治疗（8名接受安慰剂）。接受波生坦或安慰剂治疗的中位时长分别为4.5天（范围0.5-10天）和4.0天（范围2.5-6.5天）。波生坦治疗组和安慰剂治疗组患者中最常见的不良事件分别

15、为贫血或血红蛋白降低（7例和2例）、全身性水肿（3例和0例）和呕吐（2例和0例）。实验室检测结果异常肝功能检测结果异常在临床项目中，剂量依赖性的肝脏转氨酶升高一般发生于开始用药的前26周内，通常逐步进展，且多无症状。发生这类不良反应的机制尚不清楚。当患者维持原剂量或降低剂量后，转氨能升高可逆转。但可能需要中断或停止波生坦治疗（见【注意事项】）。在对20项安慰剂对照研究的数据整合后发现，波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生肝转氨酶升高23倍正常值上限的患者比例分别为11.2%和2.4%,28倍正常值上限的比例分别为3.6%和0.4%。波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生转氨酎升高伴胆红素升高（22倍正常值上限），且没有胆管梗阻证据的患者比例分别为0.2%（5例）和0.3%（6例）。在FUTURE1/2