2023多纳非尼辅助治疗肝细胞癌术后高危复发病人安全性和有效性初步研究（全文）.docx

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1、2023多纳非尼辅助治疗肝细胞癌术后高危复发病人安全性和有效性初步研究（全文）摘要目的探讨多纳非尼辅助治疗肝癌术后高危复发病人的安全性和有效性。方法回顾性分析2021年4月至2022年4月中国科学技术大学附属第一医院肝胆外科收治的行根治性肝切除术的27例肝癌病人的临床资料，术后均接受多纳非尼辅助治疗（初始剂量IOOmg,每日2次通过影像学检查判断病人有无肿瘤复发参照NQCTCAE5.0判定不良事件的严重程度。结果中位随访时间为13.6（4.321.2）个月，5例病人出现肝内复发,1年无复发生存率为83.3%。治疗期间无病人死亡。中位治疗时间12.0（2.2-17.5介月,26例（96.3%病人

2、治疗周期6个月。24例（88.9%）病人发生不良事件，主要为III级（22例），未发生致命的不良事件。常见不良事件包括手足综合征、血小板计数降低、牙龈出血、脱发以及腹泻。结论多纳非尼辅助治疗肝癌术后高危复发病人具有潜在的应用价值，表现出良好的安全性和有效性。肝癌病人术后复发率高是影响其长期生存的主要因素，术后5年复发率高达40%70%1o因此，在手术的基础上尝试或探索新的治疗药物以及其他联合方案等尤为必要。多纳非尼是我国自主研制的靶向药物，是一种新型的多激酶抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR血小板源性生长因子受体(PDGFR)以及各种Raf激酶进而抑制肿瘤细胞增殖和血管生长,发挥

3、双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用2oZGDH3研究结果显示，对于晚期肝癌病人，多纳非尼的疗效优于索拉非尼(中位总生存期：12.1个月vs.10.3个月)3o作为晚期肝癌新一线治疗药物,多纳非尼在辅助治疗肝癌术后高危复发病人的疗效方面尚无报道，能否为减少复发和改善长期预后提供更多可能性尚未可知。因此，本研究对存在较高复发风险的肝癌病人使用多纳非尼辅助治疗，探讨其安全性和有效性。现报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料回顾性分析2021年4月至2022年4月中国科学技术大学附属第一医院肝胆外科收治的行根治性肝切除术的27例肝癌病人的临床资料术后均接受多纳非尼辅助治疗。病人中位年龄57.1(30-

4、81)岁；男性22例,女性5例。22例(81.5%)病人合并乙型肝炎感染，19例(70.4%)存在肝硬化。例例(48.1%)病人术前甲胎蛋白(AFP)400gLo肝功能Child-Pugh分级A级26例，B级1例。行腹腔镜肝切除术18例(66.7%),开放手术9例(33.3%23例(85.2%)病人为单发肿瘤且肿瘤负荷较大,4例(14.8%)为多发肿瘤。中国肝癌分期(CNLC)Ia期7例25.9%Ilb期13蚀48.2%Ha期7例25.9%),中位最大肿瘤直径为6.0(2.215.0)cmo术后病理学检查示，14例(51.9%)病人手术切缘距离肿瘤边界1cm,16例(59.3%)病人肿瘤包膜不

5、完整；11例(40.7%)病人Edmondson-Steiner分级为In或IV级；微血管侵犯MkM2分别为16例（59.3%17例（25.9%）;7例（25.9%）病人存在卫星病灶。所有病人均被告知多纳非尼辅助治疗的潜在风险，并签署知情同意书。本研究通过医院伦理委员会审批（批号：2023-RE-0031.2 纳入和排除标准纳入标准：（1）术后病理学检查确诊为肝细胞癌，且完全切除所有肿瘤结节，切缘阴性。（2）存在以下至少1个高复发风险因素：单发病灶直径5cm或任何大小的多发病灶；伴有微血管侵犯；伴有卫星病灶。（3）无其他肿瘤病史，且术前未接受过任何抗肿瘤治疗。（4）无大血管癌栓。（5）无淋巴结

6、转移及肝外转移。排除标准：（1）术后接受其他抗肿瘤治疗（抗乙肝病毒治疗除外I（2）心脏、肺、脑或肾功能不全,重度肝功能不全（Child-Pugh分级C级工（3）活动性胃肠出血、活动性消化道溃疡、难治性腹腔积液、药物不可控制的高血压、凝血功能障碍或严重门静脉高压。（4）病人围手术期死亡或2个月内肿瘤复发。1.3 治疗方法在术后首次复查时（2个月内），对肝癌高危复发病人进行全面评估，包括血常规、肝肾功能、凝血功能、血清肿瘤标记物及影像学检查等，若病人恢复良好即开始使用多纳非尼。为了避免可能发生的严重不良事件，并减轻病人的经济负担，多纳非尼的使用剂量减少至标准方案的一半，即：10Omg,每日2次，空

7、腹口服。若病人发生与治疗相关的严重不良事件、影像学发现肿瘤复发，或病人术后治疗周期6个月且病情稳定，经过全面评估后可遵循医嘱终止治疗。若治疗期间，病人血清肿瘤标记物持续异常，但影像学检查未见可疑病灶，则继续治疗至血清肿瘤标记物恢复正常水平。如发生HI级不良事件，可根据具体症状暂停或降低剂量(IOOmg,每日1次，在停药和降低剂量过程中,若病人恢复良好，贝烤虑恢复初始剂量，对于发生的不良事件则遵循医嘱对症治疗。1.4 观察指标和评价标准观察指标：1年无复发生存率(recurrence-freesurvivalrate,RFS)和治疗期间发生的药物相关不良事件。肿瘤复发的判定以影像学诊断如肝脏增强

8、CT、MRL超声造影以及肺部CT等为准。不良事件的严重程度参照美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准5.0版(Ncictcae5.o)进行分级4o1.5 随访术后常规每23个月复查1次,包括血常规、肝肾功能、凝血功能、血清肿瘤标记物及影像学检查。若血清肿瘤标记物升高或超声检查发现疑似病灶，则进一步行肝脏增强CT或MRI检查。酌情对肝癌常见转移部位进行影像学检查。研究随访至2023-02-15o1.6 统计学处理使用SPSS22.0软件进行数据分析。计数资料以绝对数或百分比表示；正态分布的计量资料以均数士标准差表示，偏态分布的计量资料以中位数(范围)表示。采用KaPIan-Meier法绘制无复发

9、生存曲线。P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 术后辅助治疗情况所有病人术后均定期随访,中位随访时间为13.6（4.321.2）个月，5例病人出现肝内复发，1年无复发生存率（RFS）为83.3%（图1I治疗期间,未出现病人死亡。病人从术后至多纳非尼辅助治疗的中位间隔时间为38（856）d,中位治疗时间为12.0（2.217.5）个月，26例（96.3%）病人治疗周期6个月。2.2 药物相关不良事件发生情况整个治疗期间，24例（88.9%）病人发生与多纳非尼辅助治疗相关不良事件，并以I、II级不良事件为主,其中10例病人发生I级不良事件，12例发生级不良事件，2例发生HI级不良事件。级不

10、良事件包括7例手足综合征、2例手足综合征合并血小板计数降低、1例血小板计数降低、1例高血压、1例亚急性甲状腺炎；I级不良事件包括1例手足综合征和1例血小板计数降低。常见的不良事件（发生率20%）包括手足综合征（13例1血小板计数降低（9例I牙龈出血（7例1脱发（6例）以及腹泻（7例）；较少见不良事件包括皮疹（4例腹胀（3例关节疼痛（2例高血压（2例1亚急性甲状腺炎（1例腹痛（1例食欲下降（1例I发热（1例背痛（1例I3 讨论降低肝癌病人术后肿瘤复发和新生肿瘤的风险是肝脏外科医师面对的巨大挑战。临床中，根据术后复发时间分为早期复发（2年）和晚期复发（2年），其中早期复发占整体复发的60%以上5o

11、相比晚期复发，早期复发的肝癌病人通常长期预后较差6o因此，术后实施辅助治疗以减少和延缓肿瘤复发是改善病人预后的重要手段，规律有效的治疗方案仍是目前亟需探索的重要方向7o肝癌早期复发通常与原发肿瘤的侵袭性特征相关，如肿瘤大小、数量、血管侵犯、分化程度、卫星病灶等5-6,8-9o此外,肝癌病人早期复发风险与手术时存在的危险因素有很强的相关性60参照欧洲肝脏研究学会临床实践指南：肝细胞癌管理和既往相关研究结果，本研究选择了4项风险因素界定高危复发病人，纳入研究的病人均至少存在其中一种高危因素10o动物实验证实，索拉非尼可以有效抑制肝癌手术切除后的肿瘤生长和复发转移，提示其在预防肿瘤复发的潜在应用价值

12、112o同样，在小样本的真实世界研究中，高危复发病人术后使用索拉非尼有更好的预后，不同程度上降低了术后复发风险和（或）延长生存时间13-17o然而，索拉非尼作为根治性肝切除或消融后的辅助治疗在前瞻性随机对照In期临床试验（STORM）中未观察到预期的结果18o相比于其他研究，STORM试验的筛选标准更严格，纳入的病例复发风险相对不高。此外，STORM试验结果显示索拉非尼辅助治疗有延缓肿瘤复发的趋势提示其对预防肿瘤复发和（或新生肿瘤有一定的积极影响/80近年来，越来越多的研究探索靶向药物用于肝癌术后辅助治疗的安全性和有效性。一项口期临床试验结果显示，阿帕替尼用于伴门静脉癌栓的肝癌病人根治性切除术

13、后辅助治疗，中位无复发生存期为7.6个月，较既往研究报道有所改善19o另一项研究结果显示，乙肝病毒感染相关肝癌病人合并微血管浸润在根治性切除术后辅助仑伐替尼治疗，1年复发率显著低于未接受仑伐替尼辅助治疗病人(15.9%vs.40.1%)20o上述研究结果提示，合并高复发危险因素的肝癌病人或许是辅助治疗的潜在受益人群。尽管STORM试验结果为阴性，但这并不足以否定靶向单药控制术后复发的潜在疗效，尤其在肝癌术后辅助治疗方案尚未达成共识阶段。多纳非尼是索拉非尼的气化衍生物，其药代动力学特性显著改善，或许能够带来更显著的疗效和更小的副反应，而多纳非尼治疗晚期肝癌的显著疗效亦证明了其在辅助治疗领域进行临

14、床试验的必要性。此外，对于根治性切除手术后的无瘤病人，联合治疗方案或许能带来满意的疗效，但很可能导致不良事件的发生率增高，影响病人的治疗依从性，进而影响疗效。一味的追求疗效而忽略病人生活质量并不可取，二者平衡尤为重要。中国临床试验注册中心和美国临床试验数据库已注册7项多纳非尼单药或联合其他方案辅助治疗肝癌术后病人的临床试验，其中6项研究人群为术后高危复发病人。基于此，本研究对高危复发病人给予多纳非尼辅助治疗。中位随访13.6个月的结果显示，1年RFS为83.3%o既往相近的研究中，高危复发病人术后接受仑伐替尼辅助治疗1年RFS85.8%,而STORM试验中接受索拉非尼辅助治疗病人术后1年RFS

15、75.0%18z20o一篇系统性综述报道，20002010年发表的纳入符合米兰标准行手术切除的肝癌病例文献分析显示，中位1年RFS为79.0%21o相反，一项纳入超出米兰标准(排除大血管侵犯)病人的研究结果显示，肝癌病人手术切除后1年RFS为54%22Jo本研究所纳入的多数病人超出米兰标准,具有更高的肿瘤负荷（18例病人最大肿瘤直径5cm）,随访期内均存活。辅助治疗药物的不良事件是影响病人依从性的重要因素。一项采用索拉非尼治疗肝癌的研究发现,超过70%治疗期接受半剂量索拉非尼治疗的病人总生存优于未达70%治疗期接受全剂量或半剂量的病人（21.6个月vs.9.6个月），其中接受全剂量索拉非尼治疗

16、的病人因失代偿死亡例数远高于接受半剂量治疗的病人（29例vs.3例、因此，该研究建议使用较低剂量的索拉非尼23JoSTORM试验中，肝癌病人使用索拉非尼的平均日剂量（578mg）远低于建议的标准剂量，但因初始标准剂量引起的严重不良反应导致了较差的依从性（因不良事件和撤回同意导致的停药率为41.0%）18o既往索拉非尼辅助治疗相关研究结果显示,半剂量治疗方案在获得良好疗效的同时亦兼顾了安全性13o因此，本研究使用多纳非尼半剂量治疗方案，在整体治疗期间表现出了良好的药物安全性和病人依从性，不良事件的总发生率为88.9%,多为1II级，并未发生致命的不良事件。而且通过暂停用药、剂量调整和对症处理等方法，有效控制和逆转了不良事件。与初始全剂量的索拉非尼（I级不良事件的总发生率为58%）比较，半剂量多纳非尼展现出更好的