2022风湿性疾病患者合并结核分枝杆菌潜伏感染诊治的专家共识（完整版）.docx

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1、2022风湿性疾病患者合并结核分枝杆菌潜伏感染诊治的专家共识（完整版）摘要风湿性疾病作为一类常见的自身免疫病，治疗上经常使用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂和小分子靶向药物等，其应用往往会导致患者自身免疫功能异常，增加潜伏结核被激活的风险。为进一步规范风湿性疾病患者结核分枝杆菌潜伏感染的筛查、诊断和预防性治疗等问题，共识组组织国内结核病和风湿病领域的专家制定了本共识，重点阐述了风湿性疾病合并结核分枝杆菌潜伏感染的流行病学、筛查的重要性、筛查方法和预防性抗结核治疗策略等，旨在降低风湿性疾病合并结核分枝杆菌潜伏感染者进展为活动性结核的风险，改善患者预后。机体感染结核分枝杆菌后可表现为结核病和结核分

2、枝杆菌（以下简称结核菌）潜伏感染（Iatenttubercu1.osisinfection,1.TB1.）两种状态。1.TBI是指机体感染结核菌后，对其抗原存在长期的免疫应答，但未发生临床结核病，无临床病原学或影像学的活动性结核病的证据1。据估算，2018年全球近1/3的人群感染了结核菌11】。2021年我国1.TBI人数逾2亿2。1.TBI不具有传染性,是否进展为活动性结核病与机体的免疫状态密切相关。健康人群中1.TBI进展为活动性结核病的风险为5%10%,且多发生在感染后的前5年内3。近年来，随着风湿性疾病（以下简称风湿病）患者的增多及生存期的延长，使用糖皮质激素（以下简称激素）、免疫抑制

3、剂、生物制剂和小分子靶向药物等的患者亦相应增多油于该类人群免疫功能异常具有较高的发生1.TBI的风险，且进展为活动性结核病的风险亦显著增加。因此在临床工作中，需对符合筛查条件的风湿病患者行1.TB1.筛查。故风湿免疫科医师须与结核科医师加强协作，增强意识，针对需要进行1.TBI筛查的风湿病患者进行科学评估，制定规范的筛查流程和预防性治疗方案，以防范风湿病患者合并1.TBI后进展为活动性结核病。为此，北京大学深圳医院、国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院、中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院共同组织国内结核病和风湿病领域的专家基于我国风湿病患者合并1.TBI的流行病学、循证医学

4、证据和临床研究等撰写了本共识，供同道参考借鉴。本共识采用世界卫生组织（WHO）推出的推荐分级的评价、制定与评估（gradesofrecommendationsassessment,deve1.opmentandeva1.uation,GRADE）证据质量分级和推荐强度系统（简称GRADE系统）对证据质量（表1）和推荐强度（表2）进行分级。共识组召开多次会议，对每个具体临床问题和干预措施进行了充分讨论，提出10条推荐意见。随后以德尔菲法的形式向35名专家发放德尔菲问卷，问卷内容主要包括专家对每一条推荐意见的重要性评价、专家权威程度的自我评价等，回收问卷29份，使用SPSS26.0统计软件进行分析

5、显示。专家的积极系数为0.83,其积极性程度较高；专家群体权威系数均08,提示专家权威程度较高；变异系数均025,提示专家的协调程度较高。Kenda1.1.协调系数为0.226,A0.05,不值为59.03,提示29名专家对10条推荐意见的重要性评分较高，且具有一致性。表1GRADE证据质量分级证箱取别内容研究类型非窜Ift信直实的效应值芨近效应E计值.未来奇兖几乎不可能茂变现有评价结果的可信度即用对照造；质量开潴二级的观察性研兖（A）中强证1对效应估计值有U等程度的信心：真实值有可类接近任计值,但仍存在两者大小相高的可能性；未来用质量滓任一级的时娴然试蛉：质量升最一级的在察性（B）充可能对现

6、育评估有重荽影明,可能改兖评价结果的可信度研究(C)破3证据（D）怎第即七改的BS机卷照试丝:观察性研兖对效应估计直的渔信程度有限：其实值可能马估计值大万格司；未来用兖很有可朝现有讦f有重要影哨.改兖评估结果可信凄的可能性蛟大对效应估计值几乎元信心：直实值很可能与主计值大不相同：任何详信均很不脸质量年低三级的逋机对照试蛉：质量传任一级的汉察住研究；系列悯外观察：个案报道注：GRADE为推荐分JiS的评价、制定与评估表2GRADE证据推荐强度分级任据随mT53JS内容去皴证毋（1）匏的例方讦价看8f干技措施利大于弊中级的（2）支樗使甩基项干*SB的院推荐利弊不确定或无论R低密1成证早均显示菽奔相

7、当-3)员对使用其项干珈施的福推荐极低级IES（4）反对使用具或干玄用放的密8荐讦价者请信干?5指辕舞大尹.注：GRADe为推荐分缘的用人制定与评拈一、1.TBI的定义及风湿病患者合并1.TBI的流行病学WHO目前尚无1.TBI诊断的金标准，我国推荐的1.TBI诊断标准：在排除活动性结核病后基于Y干扰素释放试验（IGRA）或结核菌素皮肤试验（TST）阳性进行判断。在我国，通常TST硬结平均直径10mm为阳性，而我国国家卫生健康委员会发布的肺结核诊断的卫生行业标准（WS288-2017）及美国疾病控制和预防中心制定的初级卫生保健提供者1.TB1.诊断指南推荐，免疫抑制人群的硬结平均直径5mm为阳

8、性，特别是对接受免疫抑制剂治疗1个月者，服用中大剂量且长期使用激素者，或使用肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂者4,5。重组结核菌融合蛋白皮肤试验又称新型TST(creationtubercu1.inskintest,C-TST)红晕或硬结反应平均直径5mm为阳性6。目前风湿病患者合并1.TBI的发生率尚无确切的大型流行病学数据。巴西、中国、南非等部分结核病高负担国家关于风湿病患者结核感染的研究显示风湿病患者合并1.TBI的发生率为12.9%29.5%4&9,1。,印度一项类风湿关节炎患者合并1.TBI的发生率的横断面研究显示，其发生率高达43%1】。意大利、墨西哥、韩国等非结核病高负担国家的风湿病

9、合并1.TBI的部分研究显示，风湿病患者合并1.TBI的发生率为10.6%26.5%2,13,14o我国针对风湿病合并1.TBI的临床特点的小样本回顾性研究显示，风湿病患者合并1.TBI的发生率为21.30%27.27%9,玷g17,18。需指出的是，以上数据大部分来自炎症性关节病的患者，如类风湿关节炎和脊柱关节炎，且1.TBI筛查方法不一致，部分采用TST,部分采用IGRA或者两者联合，故研究结果仅供参考。但风湿病患者合并1.TBI的发生率大部分高于普通人群(18.1%20.3%)19,20。二.风湿病患者筛查1.TBI的重要性我国一项关于风湿病患者活动性结核病发病率的多中心、横断面研究显示

10、，风湿病患者的活动性结核病标准化患病率为882/10万I,明显高于2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告的15岁及以上人群活动性肺结核的患病率(459/10万)22o在风湿病患者中，由于疾病本身或使用激素、免疫抑制剂、生物制剂治疗等原因，1.TBI进展为活动性结核病的风险明显增加7，23。类风湿关节炎患者合并1.TBI进展为活动性结核病的风险较普通人群增加210倍，银屑病关节炎患者亦存在类似情况23,24o此外，系统性红斑狼疮患者结核发病率亦高于普通人群25,26,27,28,29。我国XiaO等129】和匕。等28报道系统性红斑狼疮患者结核病发病率分别为2.4%249/10469）、

11、5.3%（59/1108）,均显著高于普通人群。新加坡一项系统性红斑狼疮合并结核病的风险因素的病例对照研究表明3。，系统性红斑狼疮是结核病的重要独立预测因子。我国香港地区的一项脊柱关节炎合并症的回顾性研究显示Hi,脊柱关节炎患者结核病患病率约为普通人群的3倍。瑞典一项脊柱关节炎患者结核感染风险的大型队列研究显示32,使用生物制剂的脊柱关节炎患者结核患病风险明显大于未使用生物制剂者。使用不同类型的生物制剂改善病情抗风湿药（DMARDs）或靶向合成DMARDs治疗的风湿病合并1.TB1.患者，进展为活动性结核病的风险亦有不同程度的增加。一项类风湿关节炎使用TNF抑制剂治疗的患者结核病风险的Meta

12、分析显示，类风湿关节炎患者合并1.TBI使用TNF抑制剂后发生活动性结核病的风险增加230倍33o在开始使用TNF抑制剂治疗的前3个月出现1.TBI激活的风险最高”,23,33,联合使用TNF抑制剂和甲氨蝶岭、硫喋瞟岭等免疫抑制剂进展为活动性结核病的风险较单用TNF抑制剂增加13倍34。并且，使用TNFC（单克隆抗体进展为活动性结核病的风险较TNF受体-抗体融合蛋白类高123使用英夫利西单抗和阿达木单抗者进展为活动性结核病的风险较依那西普分别高出2.78倍和3.88倍33,英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普诱发活动性结核病的平均时间分别为用药后6周、38个月、11.2个月23。推荐意见1对拟使

13、用TNF抑制剂治疗的风湿病患者应常规进行1.TB1.筛查（IA）Janus激酶（JAK）抑制剂相关的系统综述显示，使用JAK抑制剂后出现活动性结核病主要发生在社会经济状况差、结核流行的中高风险地区或国家35。托法替布的药品说明书亦强调了其发生结核感染的风险。非TNF抑制剂（如利妥昔单抗、阿巴西普、阿那白滞素、乌斯努单抗、托珠单抗、司库奇尤单抗等）诱发结核活动的风险则很小36,37,38,39,40,41。值得注意的是，阿巴西普的药品说明书指出,在开始阿巴西普治疗前，应筛查有无1.TBIo推荐意见2使用靶向合成DMARDs者庖常规进行1.TBI筛查（IB）使用激素和传统DMARDs亦明显增加结核

14、风险。英国一项使用激素人群结核风险的病例对照研究显示，使用激素患者结核风险是未使用者的4.9倍,而在中大剂量激素（泼尼松15mg/d或等效剂量）使用者中高达7.7倍42。加拿大一项类风湿关节炎患者结核病风险的大型队列研究显示，使用激素的类风湿关节炎患者发生结核病的风险是普通人群的2.4倍43。我国一项风湿病合并活动性结核病发病率及风险因素的多中心横断面研究显示，长期使用大剂量激素（泼尼松30mg/d或等效剂量持续4周以上谩活动性结核病的独立危险因素2io我国另一项风湿病患者1.TBI激活风险的前瞻性队列研究亦提示，长期使用中大剂量激素会明显增加风湿病合并1.TB1.者的结核活动风险，尤其是在低

15、体重指数者、合并肺间质病变者、联合使用免疫抑制剂者、系统性红斑狼疮等患者中19】。推荐意见3:对拟长期使用中大剂量激素者，尤其是系统性红斑狼疮患者、使用免疫抑制剂者低体重指数者.合并肺间质病变者，有条件的建议行1.TBI筛查（IC）类风湿关节炎患者合并1.TBI时使用传统DMARDs进展为活动性结核病的风险平均增加3.17倍33。其中，以使用来氟米特进展为活动性结核病的风险最高（RR=1.7）;甲氨蝶畛、环抱素A风险中等（RR值分别为3.3和3.8）;羟氯嗟、柳氮磺毗陡、硫陛瞟吟风险较小（RR值均为1.6）24。而使用环磷酰胺和吗替麦考酚酯的风湿病患者，虽亦有与结核病相关的病例报告44,45,但仍缺乏大型的人群研究，其结核风险尚不明确。加拿大一项类风湿关节炎患者使用DMARDs治疗的研究显示，使用环磷酰胺和吗替麦考酚酯者的结核感染风险是普通人群的23倍46。目前尚缺乏他克莫司在风湿病患者中的结核风险相关研究。银屑病、实体器官移植患者结核感染风险的研究显示47,48,使用他克莫司会增加其结核发生的风险。此外，部分风湿病如系统性血管炎、原发性干燥综合征、系统性硬化病、特发性炎性肌炎、自身免疫性肝病、igG4相关性疾病等疾病与结核病的相关研究较少，但亦有可能长期使用中大剂量激素、免疫抑制剂或TNF抑制剂，如符合筛查条件者，亦建议行1.TBI筛查。推