芦可替尼在原发性骨髓纤维化中的临床应用与病例思考.docx

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1、原发性骨1.纤维化(PrimaryMycIofibrosis1PMF)是进展性恶性血液疾病，患者中位生存期5.7年。木文通过为大家展示应用芦可药尼治疗中比较经典和有代表性的病例，希望大家通过病例掌握声可普尼治疗的适应症、剂量调整标准、不乩事件的发生处理“两个病例都是原发性骨筋纤维化患者应用芦可替尼治疗中比较经典和有代表性的病例。第例47岁女性，病程短，确诊原发性骨髓纤维化，诊断明确，起始治疗前血小板606X109”“血红蛋白正常，白细胞轻度增高，脾脏脐下四指，MPN-IO评分18分，芦可替尼起始剂量20mgbid0共治疗和随访102周，血红蛋白在前10周有所降低之后就回升到趋向正常，白细胞波动

2、幅度不大，脾脏进行性缩小。MPN-Io评分在由治疗前18分降至O分，经过芦可替尼治疗，病人的症状得到了明显的改善.第二例患者60岁，病史长，睥肿大40多年，脾脏脐下4指，白细胞低，贫血,血小板180XW91.,CA1.R突变，原发性骨恸纤维化诊断明确。按照芦叫普尼起始剂量标准，给予15mgbid.治疗后，症状改善明显，MPN-Io评分从治疗前18分降到5分，脾脏进行性缩小.但是存在两个问题，第一治疗到第4周时，血小板下降到88X109比，芦可哲尼减量为5mgbid,之后根据血小板的计数进行芦可密尼剂量的调整。第二患者在第30周的时候开始出现发热腹水，考虑是感染性，除抗感染治疗之外，芦可普尼5m

3、gbid联合地塞米松20mgbid治疗，治疗一周体泌正常，腹胀缓解，之后激素就逐渐的减量，泼尼松5mgbid跟芦可替尼继续联用。我们从这两个病例总结出一些经验，第一，中国的原发性骨地纤维化的诊疗共识推荐芦可普尼，对于症状性的脾脏的肿大，对于影响生活质量的,出现了骨都纤维化相关的症状，如果骨髓纤维化导致f肝脏的肿大，门脉高压，推荐应用芦可替尼。第二，全视MPN-IO量化评分，对监测症状评估疗效非常的有价值。第三，要注意卢可杵尼起始剂量要取决于基线的血小板的计数，同时在应用的过程当中，要根据血小板的计数的剂量来调整芦可普尼的用量。第四，在应用过程当中也可能会出现一些血液学不乩事件，要重视规范化的监

4、测，及早通过剂量的调整去降低和改善这样的不良事件的发生。这两例临床病例的分享，从诊断、治疗、管理上给予我们对骨筋纤维化有启示作用。病例，诊断上患者有乏力腹胀，巨脾，乳酸脱级的升高。根据2015年原发性骨髓纤维化中国专家的共识，诊断明确.治疗上，采用靶向药物芦可替尼治疗，根据血小板制定起始剂量，起始剂量20mgbid,治疗周期中出现芦可替尼相关的不良反应，贫血。经过一段时间，血色索卜.降之后恢更，总体耐受性好。经过两年多的治疗，MPN-IO指数明显下降,脾脏明显缩小，直使用20mgbid剂量维持治疗.病例二诊断明确，患者巨脾，乳酸脱翅海升高，CA1.R博因突变，骨髓提示骨脑网状纤维增生明显。治疗

5、采取靶向药物卢可替尼，根据血小板数量选择15mgbid剂量，经过周治疗，患者血小板下降,四周治疗后调整剂量为5mgbid,随着血小板升高再次回到15mgbid剂量。30周患者再次出现/MPN-Io指数的上调，症状加至，并出现了腹水，考虑是感染相关，经过抗感染和激素的治疗，腹水消失了。声可普尼治疗之后出现黄血的副作用，即使贫血发生，血小板减少，但是随着治疗起效的时间延长，逐渐会减少，副作用会改善。所以即使达到了输血的程度，可能也不妨碍芦可替尼的治疗。病例一患者年轻女性，47岁，因乏力、消瘦在当地医院就诊，血常规示白细胞高，血小板高，脾大，体质性症状，包括消搜盗汗的症状，骨筋穿剌、骨愦活检，诊断原

6、发性胃的纤维化。诊断上建议完善患者危险分层以及基因检测、染色体等，是否存在JAK-2基因突变“治疗上根据血小板的数目，采取芦可昔尼20mgbid,治疗后患者症状得到明显改善，脾肿大的症状控制，获得非常好的获益的。在这个过程中，注意患者可能出现的一些副反应，包括血象的变化，贫血的症状，建议纪查骨髓活检纤维化改善情况。病例二患者老年男性，60岁，脾肿大4()年，左上腹势痛加重4个月。患者40年睥脏肿大可能是件髓纤维化进行性发展，是一个慢性的进展的过程。最近几个月出现了症状加重，悠痛等症状，合并贫血。CA1.R基因阳性，骨眦活检显示网状纤维增生明显，诊断原发性骨髓纤维化比较明确，建议尽可能给患者进行

7、危险分必，分乂诊治患者60岁芦可替尼单药治疗过程中出现血红蛋白的下降，可以考虑给予沙利度胺、强的松，促红素、输血来改善贫血。另外患者在芦可替尼治疗中出现发热、腹水，考虑感染性腹膜炎，最好有腹水的检查，包括穿剌液送检明确是涵出液还是漏出液，此忠者给予经验性治疗有效的.病例一I.病史筒介患者女性，47岁。主诉：乏力伴左上腹胀3月。于201801.16首次就诊于门诊。现病史：患者3月前出现乏力伴左上腹张，伴有盗汗、消瘦，就诊丁县人民医院，门诊隹血常规提示血二系异常，骨曲活检提示骨髓纤维化。查体：脾脏脐卜.4指，质硬，边钝，无压和。辅助检查:血常规:Hb1.25g1.WBC10.24K)91.P1.t

8、606109/1.o乳酸脱笈施：332UUB超：脾匣约7.4cm,下级达脐以下，轮廓光整，脾实质回声均匀细脱。MPN-IO评分：18分。BUIMS*.A*U.1*sMHV*M.11MHan*1.K.2*nttRit学兔幔化/A1.F1.1.*e.i1.H.ma.1.dffW城如内作，三rW三*2 .入院诊断原发性骨低纤维化3 .诊疗经过2018.01.16开始给予芦可普尼20mgbid治疗,治疗2周后患者脾脏开始缩小,MPN评分下降，后患者脾脏进行性缩小，MPN-Io评分持续下降，于治疗后103周脾脏缩小至厚度约5cm,MPN评分降至0分。期间持续芦可为尼20mgbid治疗。时间(ff1.)1

9、022018012018.042018.112019.052020.03MPN1.O18rMPMO:14：rMPMO6MMPMO1IMPX1.oOj时间（周）4.治疗转归该患者症状明显改善，脾脏进行性明显缩小，前IO周出现血红蛋白降低及血小板降低，后趋向稳定，白细胞变化不大，肝肾功能较前无明显变化.目前患者继续接受芦可甘尼20mgbid治疗。病例二1 .病史简介患者男性，60岁。主诉：发现脾肿大40余年,左上腹胀痛4月余。于2017.10.26首次入院。现病史：患者40余年前体检发现脾脏肿大，脾脐卜.3指。4月余前患者开始出现左上腹胀痛，伴乏力、盗汗、消瘦。半月前至当地医院就诊，血常规提示WB

10、C3.21091.,Hb1.07g1.,Pt1.941091.B超提示：脾脏肿大,脐下4cm.查体：脾脏脐下4指，质硬，边钝，无压笳，双下肢无水肿。辅助检查：血常规:WBC2.5X1091.,Hb92g,P1.t1.80109/1.乳酸脱氢施：33IU/UB超：脾厚约7.4cm,长约24cm,下级达脐以下，轮廓光整，睥实质回声均匀细腻。骨髓常规：原始细胞0%粒系增生明显活跃，红系增生欠活跃，巨核系偶见。竹枷活检：造血细胞增生低下伴纤维组织增生，网状纤维增生明显。染色体:46,XYe基因检查:CA1.R(+),JAK2(一),MP1.(一).MPN-IO评分：18分.2 .入院诊断原发性骨恸纤维

11、化3 .诊疗经过2017.11.01开始给予芦可替尼I5mgbid治疗,第4周患者患者血小板下降至88XI09/1.,调整芦可替尼剂量为5mgbid,后患者血小板逐渐上升，第8周患者血小板升至148X1091.调推芦可昔尼剂量为15mgbid,治疗过程中患者出现黄血,脾脏进行性下降，第26周患者脾脏缩小至53cm,MPN-IO评分降至6分。第30周患者出现反史发热，伴乏力，腹胀不适，当地医院提示腹水，抗生素治疗效果不佳，血常规：WBC1.3K)9/1.Hb49g/1.PIt1.O5X109/1.,CT提示腹腔枳液，腹穿提示渗出液，MPN“0评分16分。第34周再次入院。入院后复杳血常规:WBC

12、2109/1.Hb83g/1.PIt1.61.1.()91.o超敏C反应蛋白54.9mgd1.,乳酸脱笈施33IU/1.腹部B超：脾厚约5.30n,腹腔液性暗区，盆腔宽约5.5cm”考虑为：原发性骨髓纤维化，腹水(感染性首先考虑)。给予泰能05gq6h,芦可杵尼15mgbid联合地塞米松20mgbid.治疗1周后忠者体温正常，腹张减轻，M查腹部超声：腹腔液性暗区,盆腔宽约2.9cm。出院后规律随诊,腹水逐渐消失,睥脏继续进行性缩小，MPN-I。评分逐渐下降，激素逐渐减量.*缸景白(cnAzK(IOteA)SPteen(厚度Cm白句JR(109/1.)上红M白(M)*小板(Iow/USp1.en

13、(Mm白IB(1.9UWi国(f)小IUWWzqSpteM厚庾5*B(iof9时冏(M)2017.11MPN1.Q:18分2018.05MPN1.66分2018.07MpNIo:16分2019.01MPN10i6202003MPNIos分4.治疗转归患者症状明显好转，脾脏进行性缩小，前6周出现暂时性血小板降低，经调整芦可甘尼剂量后血小板趋于稳定。在治疗中出现贫血、腹水，加用激素后贫血得到改善，腹水消失。肝仔功能较前无明显变化。目前维续芦可普尼治疗随访中。芦可普尼在骨的纤维化中的具体应用骨髓纤维化(MF)是一组起源下造血干细胞的克隆性疾病，临床上具有脾脏肿大、血细胞计数异常、体质性症状、可向急性

14、白血病转化等特点。其发病机制尚不明确，研究最多的是JAK-信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)信号通路异常活化及炎症细胞因子异常释放。JAK抑制剂芦可普尼作为首个被批准应用TMF的靶向治疗药物，可显著改善症状、缩小脾脏及延长生存期。以芦可替尼为基础的联合治疗可提高疗效，有望成为治疗MF的新策略。笔者就JAK抑制剂芦可普尼治疗MF的研究进展进行整理，供大家参考。一、芦可替尼简介芦可替尼是第一代JAK抑制剂，具有选择性的JAK1.和JAK2抑制作用，结构类似三磷酸腺甘(ATP),可在JAK1/2结构域与催化位点上的ATP竞争性结合，从而抑制JAK的活性，RI止JAK-STAT信号通路的下传，

15、减轻其激活和由此用发的炎症状态。芦可替尼可使JAK1.介导的炎症细胞因子水平下调，也可减轻JAK2介导的促红细胞生成及免疫细胞活化,对野生型及突变型的JAK2均有很好的抑制作用。目前芦可普尼在MF患者中的疗效主要为：改善症状MF,如疲劳、腹痛、体重减轻、瘠痒和骨痛等：可以迅速、显著且持久地缩小脾脏；可延长MF患者生存期。二、哪些患者可以从芦可昔尼中受益？芦可普尼可用于不适合移植的MF患拧的疾病相关脾肿大和症状的治疗，无论他们的JAK2突变状态.在IPSS中危-2/海危MF患者中，两项关键的H1.期随机临床试验表明，与安慰剂(CoMFORT-I)或用:佳治疗(COMFORT相比，芦可普尼具有良好的耐受性，可诱导脾脏缩小和MH相关症状改善。在全球JAK抑制剂芦可替尼用于骨1纤维化患者(JUMP)的JI1.b期研咒中,在163例IPSS中危-I组伴有脾肿大患者中，60%的患者24周后脾脏长度减少、5