2023年度胰腺癌系统治疗研究进展.docx

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1、2023年度胰腺癌系统治疗研究进展【摘要】胰腺癌是全球常见的致死性肿瘤之一，大部分患者在确诊时已处于局部进展期甚至发生远处转移，失去了手术机会；而成功接受手术的早期患者，在术后也极易复发转移,预后不佳。系统化疗是晚期胰腺癌患者的主要治疗方式，因而不断探索新的化疗方案对改善患者的生存具有重要意义。止矽卜，系统化疗已逐渐应用于围手术期胰腺癌的治疗，以提高手术的切除率、延缓复发、延长总生存。近年来，精准靶向治疗和免疫治疗在胰腺癌中广泛开展，以期有新的治疗突破。本文对2023年胰腺癌系统治疗的最新进展进行综述。【关键词】胰腺癌；系统治疗；化疗；靶向治疗；免疫治疗胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤,其中

2、胰腺导管腺癌(pancreaticductaladenocarcinomazPDAC)是胰腺癌最常见的病理类型,约占所有胰腺肿瘤的85%以上。近年来，胰腺癌的发病率呈逐渐上升的趋势，据统计，2020年全球胰腺癌新发患者49.6万例,死亡患者46.6万例，死亡率居所有恶，的中瘤第7位，占所有恶性肿瘤死亡人数的4.7%1通过统计模型预测，2022年中国新发胰腺癌患者13.43万例，死亡患者13.12万例2。大部分胰腺癌患者初期症状隐匿，在确诊时已处于局部进展期或发生了远处转移。全身系统治疗在胰腺癌治疗中具有重要地位，主要用于转移性胰腺癌的治疗；对于可切除或临界可切除胰腺癌，探索术前新辅助、术后辅助

3、治疗如何应用全身系统治疗也是临床研究的重点。本文拟对2023年胰腺癌领域全身系统治疗的重要研究结果进行汇总，从传统化疗、精准靶向治疗、免疫治疗，以及最新的细胞治疗、肿瘤疫苗等多个方面进行回顾与分析，旨在为胰腺癌患者的全程管理治疗提供思路。1、化疗研究进展化疗是治疗胰腺癌的重要手段。对于局部进展期或转移性胰腺癌患者，系统化疗是标准治疗方案。对于手术切除的胰腺癌患者，术前新辅助化疗和术后辅助化疗也在不断探索新的方案。1.1 晚期化疗NAPOLI-I研究成功确立了伊立替康脂质体+氟尿口密唾5-fluorouracilx5-FU)/亚叶酸二线治疗胰腺癌的标准地位3,并已被美国食品药品监督管理局(Foo

4、dandDrugAdministration,FDA)批准用于以吉西他滨为基础治疗进展后的转移性胰腺导管腺癌(metastaticpancreaticductaladenocarcinoma,mPDAC)0一项I11期研究显示，在mPDAC患者中，Nalirifox方案(伊立替康脂质体+5-fu亚叶酸+奥沙利粕)一线治疗具有良好的抗肿瘤活性4。NAPOLl-3是一项随机、开放标签的In期临床试验，旨在探究Nalirifox方案对比GemNabP方案(吉西他滨+白蛋白紫杉醇)一线治疗mPDAC的有效性和安全性5。该研究共纳入770例患者NALIRIFOX组383例,Gem+NabP组387例),

5、并在2023年美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncologyzASCO)胃肠道肿瘤研讨会上公布了该研究结果，中位随访时间16.1个月时，NALlRIFoX组中位总生存(medianoverallsurvivalrmOS)时间为11.1个月，而Gem+NabP组为9.2个月,mOS显著延长1.9个月，且降低了16%的死亡风险(HR=O.8343,95%Cl为0.70450.9881P=0.0355);NALIRIFOX组中位无进展生存(medianprogression-freesurvivalzmPFS)时间为7.4个月,而Gem+NabP组为5.6个月，

6、mPFS显著延长18个月，降低了30%的疾病进展风险(HR=0.6944z95%CI为0.57860.8334,P0.0001);NALIRIFOX组的客观缓解率(objectiveresponserateQRR算交Gem+NabP组也有明显的提升41%:36%);NALIRIFOX组出现频率10%的3、4级治疗紧急不良事件包括腹泻(20.3%1恶心(11.9%X低血钾(15.1%贫血(10.5%)和中性粒细胞减少(14.1%),Gem+NabP组对应的发生率分别为4.5%、2.6%、4.0%、17.4%和24.5%。在2023年ASCO年度会议上，NAPOLI-3研究更新了OS数据,NALI

7、RIFOX组12个月的OS率为45.6%(95%CI为40.5%50.5%),18个月OS率为26.2%(95%CI为20.9%31.7%);而Gem+NabP组分别为39.5%(95%CI为34.6%44.4%加19.3%(95%CI为14.8%24.2%)6o随后在2023年欧洲医学肿瘤学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)年度会议上NAPOLI-3研究公布了关于健康相关生活质量分析结果，在基线相似的情况下，从第16周开始Nalirifox组整体健康状况评分相对于GemNabP组有改善的趋势，Nalirifox组的体能功能、角色功能和情绪功能、

8、疼痛、呼吸困难和便秘的至明确恶化时间更长刀。该研究表明，Nalirifox方案既能带来患者生存时间的延长，同时也能改善患者的生活质量，且安全可控，即该方案具有实用性和优越性，有可能成为mPDAC患者的标准一线治疗选择。JCOGI611GENERATE研究是一项多中心、随机、开放、三臂、1111I期研究，对比AG组（白蛋白紫杉醇+吉西他滨mF0LFIRIN0X组（奥沙利粕伊立替康5-FU/亚叶酸）和S-IROX组（奥沙利粕伊立替康+替吉奥）3种方案一线治疗转移性或复发性胰腺癌的有效性和安全性8。截至2023年3月，该研究共纳入527例患者，其中426例的中期分析结果显示，AG组mOS时间为17.

9、1个月,mFOLFIRINOX组m0S时间为14.0个月（HR=I.31,95%CI为0.97-1.77）,S-IROX组mOS时间为13.6个月（HR=I.35f95%CI为1301.82）,AG组、mFOLFIRINOX组、S-IRoX组的ORR分别为35.4%、32.4%、42.4%,mPFS时间分别为6.7、5.8、6.7个月。该研究预测mFOLFIRINOX组和S-IROX组在最终分析时预计能达到优效性的概率分别仅为0.73%和0.48%,因此提前终止研究。该研究AG组34级白细胞减低发生率高于mFOLFIRINOX组和S-IROX组，而在腹泻和厌食方面AG组明显少于mFOLFIRI

10、NOX组和S-IRoX组。从JCoGI611研究的结果看，即使是在体能状态较好的转移性或复发性胰腺癌患者中，与mFOLFIRINOX和S-IROX相比，AG方案是更优的一线方案。但需注意，不同方案有各自更适合的人群。FOOTPATH研究是一项随机、开放标签的11期研究,对比了NAPOLI方案(伊立替康脂质体+5-FU和亚叶酸NAP0LImF0LF0X6序贯方案和Gem+NabP方案用于初治mPDAC化疗的疗效和安全性9。该研究共纳入265例患者进行分析，相较于Gem+NabP组,NAPOLI组未展现出OS、PFS获益，NAPOLI+mF0LF0X6序贯治疗组的OS.PFS有延长趋势；且NAPO

11、LI+mFOLFOX序贯治疗表现出更好的安全性。化疗方案序贯治疗的思路为希望将所有有效的化疗药物尽可能在患者身体状况较好时一线治疗中得到应用，同时又需尽可能避免更大的不良反应，目前正在进行多项临床试验研究，有待进一步数据证明。伊立替康脂质体在一线治疗或者二线治疗既往未使用过伊立替康的患者中均显示出生存获益，但在临床现实中很多患者既往已经使用过伊立替康,这些患者进展后是否还可以给予伊立替康脂质体治疗是临床中面临的问题。一项接受过伊立替康治疗的晚期胰腺癌患者给予伊立替康脂质体治疗的生存结局的Meta分析共纳入470例患者，结果表明,既往接受过伊立替康治疗的患者大多数选择在三线或之后使用伊立替康脂质

12、体10o该研究结果显示，既往接受伊立替康治疗和未接受伊立替康治疗患者的PFS(HR=1.20,95%CI为0.67-2.14,P=0.53,12=0%)和OS(HR=1.13,95%CI为0.69-1.84fP=0.63z12=0%)获益趋势相当，且既往伊立替康治疗进展患者与未进展的患者接受后线伊立替康脂质体治疗的PFS(HR=I.60,95%CI为0.347.58的二0.55,12=0%)和OS(HR=2.09,95%CI为0.2914.87,P=0.46r12=0%)获益趋势相当。提示晚期胰腺癌患者既往伊立替康治疗情况对后续伊立替康脂质体治疗生存结局无影响，既往应用过伊立替康的患者后线可给

13、予伊立替康脂质体治疗。1.2 围手术期化疗胰腺癌侵袭性强、预后较差，手术切除联合辅助化疗是治疗胰腺癌的有效方法。然而胰腺癌手术难度大，直接手术切除R1切除率高，大多数患者常因微小转移而复发，且有相当一部分患者无法接受术后辅助化疗。与术后辅助化疗明确的临床获益不同，胰腺癌的新辅助治疗经历了较长的探索过程，目前其临床应用已从最初的局部进展期胰腺癌逐步前移至可切除胰腺癌。围手术期化疗在胰腺癌中也备受关注，并开展了多项临床研究。N0RPACT-1研究是一项来自北欧的多中心的随机II期试验11。该研究共入组140例可切除胰头癌患者，随机分配至新辅助治疗组(4周期folfirinox新辅助治疗+手术+8周

14、期folfirinox辅助治疗，n=77)和直接手术组(手术+12周期mFOLFIRINOX辅助治疗，n=63),主要终点是意向治疗(intentiontotreatzITT)人群18个月的OS率。该研究结果显示，在ITT人群中，新辅助治疗组和直接手术组中位OS时间和18个月OS率匕俄均无统计学差异(25.1个月：38.5个月,P=0.096;60%：73%,P=0.100),新辅助治疗组的手术切除率和辅助治疗起始率在数值上均低于直接手术组(81.8%:88.9%,66.2%：74.6%),新辅助治疗组3级不良事件发生率更高(57.5%：40.4%);在符合方案(Per-ProtoCol,PP

15、)分析中，新辅助治疗组中位OS时间与直接手术组比较无统计学差异(23.0个月:34.4个月，P=0.158),但其NO比例(P=0.002)和RO切除率(P=0.011)显著更高。NORPACT-1研究结果不支持folfirinox新辅助化疗作为可切除胰头癌的标准治疗。2021年PREOPANC研究表明，对于可切除或临界可切除胰腺癌，术前以吉西他滨为基础的新辅助放化疗(chemoradiotherapy,CRT)对比直接手术可将ITT人群的mOS时间从14.3个月延长至15.7个月,但5年OS率差距显著(20.5%:6.5%,P=0.025),且临界可切除胰腺癌获益显著12-13oPREOPA

16、NC-2是一项多中心、随机对照的In期临床试验，旨在评估folfirinox新辅助化疗对比吉西他滨为基础的新辅助crt在临界可切除和可切除胰腺癌中的疗效和安全性14。该研究共纳入375例临界可切除和可切除的胰腺癌患者，接受1：1随机分配至FFX组(folfirinox方案化疗)和CRT组(吉西他滨为基础的新辅助crt)；截至2023年9月，中位随访时间41.7个月，FFX组和CRT组主要终点mOS时间分别为21.9个月、21.3个月(HR=0.87,95%Cl为0.681.12,P=0.28),次要终点整体手术切除率分别为77%、75%(P=0.69),RO切除率分别为61%、67%(P=0.28),但CRT组术后淋巴结阴性(NO)的患者显著多于FFX组(58%:47%,P0.01);FFX组和CRT组的严重不良事件发生率分别为49%和43%（P=0.26）,3-4级不良事件的发生率分别为67%和60%