68Ga-PSMA-11与18F-PSMA-1007在前列腺癌中的应用.docx

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1、68Ga-PSMA-ll与18F-PSMA-1007在前歹IJ腺癌中的应用胡司琦张勇【摘要】前列腺癌的发病率在全球男性恶性肿瘤中排名第2,其发病率及病死率呈快速上升趋势。前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET/CT在前列腺癌的检测方面具有高灵敏度和特异度，可用于原发性前列腺癌的定位与分期、复发性前列腺癌的监测。目前，以PSMA为靶点的显像剂主要是放射性核素68Ga和18F的化合物。该文综述了临床常用的小分子抑制剂68Ga-PSMA-ll和18F-PSMA-1007的特点，以及其在前列腺癌显像中的优缺点，为临床诊断提供依据，并指导其在不同患者中的临床应用。【关键词】前列腺癌；前列腺特异性膜抗原；正

2、电子发射计算机断层显像;68Ga-前列腺特异性膜抗原Tl;18F-前列腺特异性膜抗原-1007Applicationof68Ga-PSMA-lland18F-PSMA-IO07inprostatecancerIIuSiqi,ZhangYong.DepartmentofNuclearMedicine,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630,ChinaCorrespondingauthor,ZhangYong,E-mail：zy5040AbstractTheincidenceofprostatecancerr

3、ankssecondamongmalecancerpatientsintheworld.Itsmorbidityandmortalityhavebeenrapidlyincreasinginrecentyears.Prostate-specificmembraneantigen(PSMA)PET/CTishighlysensitiveandspecificinthedetectionofprostatecancer,whichcanbeappliedinthelocalizationandstagingofprimaryprostatecancerandmonitoringofrecurren

4、tprostatecancer.Atpresent,PETtracersbasedonPSMAaremainly68Gaor18Flabeledcompounds.Inthisarticle,thecharacteristicsofthecommonlyusedsmallmolecularinhibitorsof68Ga-PSMA-l1and18F-PSMA-1007,aswellastheadvantagesanddisadvantagesoftheirapplicationinprostatecancerwerereviewed,aimingtoprovideevidenceforclin

5、icaldiagnosisandguideclinicalapplicationindifferentpatients.KeywordsProstatecancer；Prostate-specificmembraneantigen；Positro11-emissiontomography；68Ga-PSMA-ll;18F-PSMA-1007前列腺癌是陶床常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球男性恶性肿瘤中排名第2,在恶性肿瘤相关病死率中排名第61。老年男性是前列腺癌的高发群体，近年随着人口老龄化进程的逐步加快，我国前列腺癌的发病率及病死率均呈快速上升趋势2。前列腺癌在早期阶段可不出现临床症状，近6

6、0%的患者在确诊时已发展为晚期状态。因此，前列腺癌原发灶及转移灶的早期监测，对指导临床分期、判断预后及疗效、设计治疗方案有着非常重要的意义。PSA是前列腺癌早期筛查中的重要指标，但PSA在BPH、前列腺炎等前列腺良性疾病中也可呈现出升高的状态，因而对前列腺癌的诊断效能相对较低，容易造成误诊和漏诊3。MRl是前列腺癌检查的首选成像技术，不仅能够引导诊断性前列腺靶向活组织检查（活检），还有助于判断前列腺癌包膜外侵犯、神经血管束和精囊腺受累，从而区分出不同T分期，但MRI检查不利于远处转移性病变的探查，在晚期前列腺癌的诊断方面存在一定的局限性。PET/CT全身显像在肿瘤的早期诊断及分期方面具有独特优

7、势，但仅有少数前列腺癌病灶（高侵袭性、低分化或未分化的前列腺癌）表现出高糖酵解，限制了传统核素显像剂18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）在前列腺癌中的应用4。2012年，Afshar等首次将68Ga标记的前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET/CT用于前列腺癌患者的显像。其后PSMA靶向的PET/CT显像逐步在临床中得到运用，并有望成为传统影像学检查（CT和骨扫描）的一线替代方法5。靶向PSMA的特异性显像剂主要用68Ga和18F这2种正电子发射同位素进行放射性标记，其中68Ga-PSMATl已在临床广泛应用，而18F-PSMAT007因其优越的物理特性，也逐渐应用于临床上，但目前尚缺乏这2种显

8、像剂在临床应用中的对比总结。本文对68Ga-PSMA-lh18F-PSMA-1007在前列腺癌中的应用进行总结,为临床工作中的选择提供一定的参考。一、靶向PSMA显像原理PSMA是前列腺癌特异性靶向分子，亦称谷氨酸竣肽酶11,为M28肽酶家族中的I1型固有膜蛋白，由19个膜内氨基酸、24个跨膜氨基酸和707个膜外氨基酸构成6。其中，膜内基团含有启动内吞反应的特殊功能因子。膜外的基团具有2个重要的结构7。精氨酸曲面可以与底物相结合，决定了配体的特异性。双核锌指结构中具有2个锌离子，起到催化PSMA与底物结合的作用。PSMA在前列腺癌细胞表面表达明显增高，是正常细胞的100IOoO倍。在低分化、转

9、移性和去势治疗抵抗的前列腺癌细胞中PSMA表达更加显著。PSMA配体与包膜外的活性中心结合后被内吞进入细胞内，随着循环的增加不断积聚在肿瘤组织内，未被结合的配体则会被机体迅速清除，从而在肿瘤和背景之间形成明显对比8。基于以上生物学特性，PSMA可作为前列腺癌分子影像的理想靶点。PSMA的配体包括用放射性示踪剂标记的单克隆抗体、多肽和小分子抑制剂。PSMA小分子抑制剂具有在肿瘤组织中摄取高、背景组织摄取低、组织渗透性好、血液清除快以及方便标记等优点，常用于PSMA特异性显像剂的合成。二、68Ga-PSMA-ll与18F-PSMAT007的基本特性68Ga-PSMATl是目前最为成熟、应用最为广泛

10、的前列腺癌放射性示踪剂。68Ga是第一种用于人体的标记PSMA特异性显像剂，由68Ge68Ga发生器生产，半衰期为68min。PSMA以谷氨酸-掘-赖氨酸(GUL)结构作为药效基团，可与68Ga标记的螯合剂HBED-CC高效结合，并通过PSMA包膜内基团的内吞作用进入细胞内。68Ga-PSMA-ll主要通过肾脏排泄，血液清除快，在注射后12h即可获得对比度良好的图像，其生理性摄取主要集中在腮腺、泪腺及颌下腺、肾脏、脾脏、肝脏及小肠等处。18F-PSMA-1007是基于PSMA-617分子结构形成的化合物，半衰期为109.8min,可由回旋加速器大批量生产。与其他PSMA小分子抑制剂不同，18F

11、-PSMA-1007主要经由肝胆排泄，在膀胱及输尿管中摄取较低，注射后23h可以获得对比度良好的图像，显像早期血池摄取明显，并随着时间的推移迅速廓清。18F-PSMA-1007的生理性摄取与68Ga-PSMATl相仿,主要分布于泪腺、唾液腺、肝脏、胆囊、双肾、脾脏、胰腺及部分胃肠道内。从2种显像剂的物理特性和生物代谢的角度而言，18F-PSMATOo7相对于68Ga-PSMA-11具有以下优势：对比68Ga较为局限的生产过程，18F标记的药物可以进行产业化合成，满足更多患者的显像需求;放射性同位素18F具有更长的物理半衰期，有利于集中生产和远距离配送;18F-PSMA的正电子发射能量低于68G

12、a-PSMA(0.6MeVvs.2.3MeV),因此具有更高的图像分辨率;临床前研究显示，18F-PSMA-1007相对于68Ga-PSMA-11有着更高的亲和力和内化率，表达PSMA的病灶可呈现出更为明显的放射性摄取;18F-PSMA-1007通过肝胆排泄，具有较低的膀胱本底，对于局部复发和输尿管及膀胱区域的病变的显示可能更具优势9T0。三、68Ga-PSMA-ll与18F-PSMA-1007在原发性前列腺癌中的应用68Ga-PSMA-ll与18F-PSMA-1007在初诊前列腺癌显像中各具优势。68Ga-PSMAPET/CT对于指导高度怀疑前列腺癌且既往活检阴性的患者进行重复活检具有重要意

13、义，因为它有助于原发性前列腺癌的定位11。有学者报道，68Ga-PSMATlPET/CT在描绘前列腺癌病灶的位置及范围上比多参数MRl(mp-MRI)效果更好，可为原发性前列腺癌患者提供更为全面、个性化的诊疗计划12。在18F-PSMAT007PET/CT与mp-MRI的对比研究中，18F-PSMA对病灶的显示优于mp-MRI,能够更加准确地显示精囊腺侵犯，有助于原发性前列腺癌的病灶分期;而mp-MRI能更加准确地检测出前列腺包膜外侵犯Kuten等15通过对68Ga-PSMA-ll和18F-PSMA-1007在初诊前列腺癌患者中的对照研究，发现2种显像剂识别中高风险前列腺癌患者的能力相当，而1

14、8F-PSMATOO7更容易识别出前列腺内的低级别病变(GleaSon分级3级)或良性病变(良性前列腺炎等)；同时，18F-PSMAToo7显像中前列腺内病变的中位SUVmaX高于68Ga-PSMATl显像(8.73vs.6.94,P=0.002),尿排泄率18F-PSMATOO7明显低于68Ga-PSMA-ll,膀胱中位SUVnIaX分别为3.66和25.35(P93%、85%和86断17。形态学成像（CT或MRI）检查在原发性前列腺癌初始分期中的灵敏度、特异度及准确度分别仅为43.9%、85.4%72.3%18oSPnIte等19研究发现,18F-PSMA-1007能准确地检测出104个3

15、mm的转移性淋巴结中的85个，灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为81.7%、99.6%.92.4%和98.9%,证实了18F-PSMAToO7在检测淋巴结转移性病灶中的重要作用，有助于治疗前的准确分期。Malaspina等20前瞻性地纳入79例初诊中高危前列腺癌患者，比较18F-PSMA-1007PET/CT、全身MRI显像以及对比增强CT这3种影像学检查方法对转移性淋巴结的检测效能，其中8例患者仅在18F-PSMA-1007PET/CT上显示出阳性淋巴结征象，3种检查方法的灵敏度、特异度分别为87%和98%、37%和98%、26%和100%,18F-PSMA-1007PET/CT在原发性前列腺癌淋巴结分期中的灵敏度优于全身MRl及CT,同时保持了较高的特异度。传统影像学检查（CT或MRl）评估淋巴结的转移是以形态学的变化为基础，当转移淋巴结8mm时将难以检测;PET/CT显像将解剖学位