2023女性生殖道菌群与异位妊娠相关性的研究进展.docx

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1、2023女性生殖道菌群与异位妊娠相关性的研究进展摘要异位妊娠是早孕期常见的不良妊娠结局之一，一般认为与输卵管、子宫内膜、胚胎三者均有相关性，亦受到遗传、环境、免疫、感染等多因素影响。而随着宏基因组测序技术的发展，女性生殖道菌群被证实与内膜容受性的获得、生殖道免疫环境的稳定及炎症调节紧密联系，在早孕期排卵、受精、胚胎运输及着床各个环节均可能发挥重要作用。研究提示菌群异常可能导致不孕、流产、早产等不良妊娠结局，特别是严重危害女性生命安全的异位妊娠，也可能与之具有相关性。本文主要总结女性生殖道菌群与异位妊娠相关性的研究进展，探讨生殖道菌群的正常组成以及菌群失调导致异位妊娠发生的潜在机制，为临床干预提

2、供参考和借鉴。【关键词】妊娠，异位；生殖道感染；输卵管；菌群；子宫内膜容受性异位妊娠是指受精卵在子宫体腔以外的部位种植、发育，是导致孕早期妊娠丢失及孕妇死亡的最常见妊娠并发症之一，严重危害育龄期女性生命安全1L在自然受孕的女性患者中异位妊娠发病率约为1%2,而在高危人群如合并高龄（40岁I不孕、吸烟史、输卵管手术史、异位妊娠史患者中可高达3.5%10%3-4o异位妊娠病因复杂多样，一般认为与胚胎本身发育不良、输卵管蠕动障碍、子宫内膜容受性降低及辅助生殖技术的应用均有相关性，受到遗传、环境、免疫、病原微生物感染、内分泌异常等多重因素的影响2o女性生殖道菌群是人体全身菌群的重要部分，大约承载9%的

3、人体微生物组成，根据女性生殖道部位的差异可分为子宫内膜菌群、宫颈管菌群、阴道菌群等。其他部位如卵泡液、输卵管、子宫直肠陷凹等部位均具有独特的微生物组成成分512016年，Moreno等6首先证实子宫内膜和阴道菌群失调与不良妊娠结局相关，包括着床失败、早期流产、晚期流产和死产等。而近年来随着测序技术的发展，越来越多的证据表明女性生殖道菌群组成与女性生殖系统正常生理功能的维持、生育力的保存以及辅助生殖结局有一定相关性，亦可通过女性生殖道菌群组成预测包括异位妊娠在内的多种不良妊娠结局70因此，本文将就女性生殖道菌群与异位妊娠的相关性及其可能作用机制做总结，综述现有研究进展并探讨潜在的研究方向。一.阴

4、道菌群与异位妊娠相关性1 .正常阴道菌群功能：阴道菌群是女性下生殖道菌群的主要组成部分。2017年，Chen等8以16SrRNA测序技术检测110名育龄女性生殖道不同部位的菌群组成，得到的健康育龄期女性阴道具有数量庞大、种类繁多的定植微生物集合，数量高达1010-1011/样本。阴道菌群同阴道黏膜和黏膜下组织产生相互作用，形成了独特的阴道微环境，而菌群的基因与基因组、产物及微环境共同构成了阴道微生物组9o与生殖道其他部位相比，阴道菌群组成数量大而种类相对单一，以乳酸杆菌为主要菌种，同时也有部分健康妇女具有非乳酸杆菌为主型阴道菌群io-m根据其组成主要成分及相对丰富度，阴道菌群可分为5种主要群落

5、状态类型(communitystatetype,CST):CSTI以卷曲杆菌为主，CSTn以力口氏乳杆菌为主，CST11I以惰性乳杆菌为主，CSTIV以低丰度或缺失乳杆菌，专性或兼性厌氧菌群为主，CSTV以詹氏乳杆菌为主12o事实上，阴道菌群处于动态平衡之中，受到月经周期激素波动以及性生活等因素影响，亦与年龄、种族及生活环境相关10,13-14o此外，妊娠期菌群特点也有所变化，主要表现为丰富度与多样性下降，阴道乳酸杆菌仍为优势菌种且相对含量上升，而厌氧菌与严格厌氧菌含量则下降150在健康女性体内，阴道乳酸杆菌参与了阴道正常生理功能的维持，其通过产生乳酸降低阴道PH值，加强过氧化氢(H2O2)的

6、氧化作用，同时分泌细菌素发挥抗炎作用16同时，阴道乳酸杆菌的存在使加德纳菌、奇异菌、链球菌、普氏菌等处于抑制状态17,可以通过分泌生物膜和生物表面活性剂使致病病原体的聚集和侵袭受抑18o而当阴道菌群并非以阴道乳酸杆菌为优势菌群时，部分研究者认为此种微生物构成可归类为菌群失调。部分患者合并阴道菌群失调时仍可维持生殖系统的正常生理功能，而当菌群失调超过一定范围或个体代偿能力时，则可能导致不同类型的阴道感染以及生育力下降和其他不良妊娠结局1902 .显性阴道菌群感染与异位妊娠相关性(1)细菌性阴道病(bacterialvaginosis,BV):是一组以持续性加德纳菌感染合并混合细菌感染为特征的系统

7、性非特异性阴道炎症20,其在健康育龄女性发生率为4%11%而在高危人群如合并性传播疾病;sextransmitteddisease,STD)患者中可高达61%,是最常见的女性生殖道显性感染之一210目前用于诊断BV的方法多为Amsel法22,即满足以下4项中的至少3项：湿片法检测阴道分泌物线索细胞阳性;阴道分泌物pH4.5;阴道分泌物呈均质、稀薄、灰白色；胺试验阳性。此外，基于阴道分泌物的革兰氏染色结果进行Nugent评分，可根据革兰氏阳性、革兰氏阴性、革兰氏可变性、弯曲型革兰氏阴性杆菌数量分为0+(革兰氏阳性、阴性、可变性杆菌)或0+(弯曲型革兰氏阴性杆菌),累加得到Nugent得分，其中7

8、10分可诊断BV,0-3分为正常，46分为中间型230而基于细菌培养和分子生物学方法进行BV的诊断则得出,BV患者可合并包括加德纳菌、普氏菌、动弯杆菌、支原体等24o其中以加德纳菌联合奇异杆菌对于BV的预测价值最高,灵敏度、特异度分别可达95%及99%25,但目前没有发现任何一种细菌在所有BV患者中是普遍存在的20L此外，研究表明BV患者宫颈-阴道菌群常以非乳酸杆菌型厌氧菌为主要菌种，阴道乳酸杆菌含量显著低于非BV育龄女性261Taylor等27对于19项临床研究的综述中指出，BV与盆腔炎性疾病(pelvicinflammatorydisease,PID)存在相关关系，相对危险度约为非BV患者

9、的2倍(95%CI:1.2-3.5而后者包括输卵管炎、子宫内膜炎，可能导致输卵管蠕动能力下降及子宫内膜容受性下降，引起异位妊娠在内的多种不良妊娠结局。Peipert等28针对116名育龄女性的研究得出，BV患者与腹腔镜下明确的输卵管积水、输卵管炎存在显著相关性，其发病率约为非BV患者的3倍(95%CI:1.27.6),而Soper等29则报道急性输卵管炎患者中约有61.8%可合并BVoShang等30通过临床症状评估355名育龄期女性,观察到临床症状符合PID者合并BV概率远高于非PID者。其机制可能为阴道显性细菌感染所导致的慢性炎症状态上行播撒，诱发盆腔炎症，并通过输卵管蠕动障碍以及内膜容受

10、性降低导致异位妊娠的发生300具体机制包括：乳酸杆菌含量下降使得阴道PH上升，也5分泌下降，利于包括加德纳菌、奇异菌、支原体、巨型球菌、动弯杆菌的繁殖而削弱乳酸杆菌的竞争排斥作用31-320而加德纳菌可通过分泌黏附素和细菌溶素，促进细菌黏附并激活上皮细胞蛋白激酶途径诱导阴道黏膜局部免疫反应，降解阴道上皮细胞表面分泌黏液并促进阴道黏膜上皮的脱落33-34L并提高生殖道白细胞介素-1(interleukin-1,IL-11干扰素-(interferon-,IFN-Y)K肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor-,TNF-a)及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-ma

11、crophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)的含量35o同时，加德纳菌自身黏附作用为其他BV相关细菌生物膜的形成提供了抓手，其代谢产物继而诱导其繁殖，最终导致更大程度的菌群失调与炎症形成360奇异杆菌也能够引发强烈的炎症反应和阴道黏膜上皮自身免疫应答，激活宫颈-阴道上皮细胞核因子-KB(nuclearfactorkappa-B,NF-B)途径并显著提高IL-8、趋化因子配体-20(C-CChemokineligand-20,CCL-20厢CCL-5的表达37-38o而普氏菌可以分泌多胺类代谢产物升高阴道PH值，促进其他厌氧菌的繁殖，同时分泌氨，为加德纳菌的生长

12、提供了有利环境，后者分泌氨基酸亦可为普氏菌自身所用39o普氏菌下属两种菌种双路普氏菌(Rbivia)和解糖膝普氏菌(Rdisiens)还能够分泌胶原酶和纤维蛋白溶素，促进阴道黏膜上皮细胞脱落40o类似地，动弯杆菌能够促进阴道上皮细胞表达促炎因子IL-1cqIL-1xTNF-CIL-8,其促炎作用具有位置特异性，即对于阴道上段促炎作用强于阴道下段，提示其致病力强毒株同时具有较强的上行感染能力41L另两种BV相关病原体支原体与解崛崛原体致病机制同样以阴道炎症为共同最后通路,两者可激活Toll样受侬Toll-Iikereceptor,TLR)诱导巨噬细胞聚集，并由此引发生殖道免疫失调420综上所述，

13、BV合并阴道乳酸杆菌含量下降使其自身抗炎能力减低，而持续性的革兰氏阳性、阴性、可变性、动弯杆菌感染可发挥促炎作用，降解阴道黏膜上皮屏障，诱发局部免疫应答并通过分泌代谢产物增强上述作用。炎症的形成进而上行播撒，导致子宫内膜炎与输卵管炎，引起输卵管纤毛肿胀、变性，输卵管粘连、积水，内膜容受性下降不利于胚胎着床等，并最终导致异位妊娠的发生。(2)衣原体感染：衣原体感染是最常见的STD之一。据世界卫生组织统计，每年全球新发衣原体感染约有0.13亿，1549岁女性总体发病率为4.2%,且其中以1425岁青年女性最为高发43L其临床症状多轻微,但可导致PID的形成、合并输卵管因素不孕、复发性流产及异位妊娠

14、等不良妊娠结局4402020年,Tang等45对29项临床研究共619271例患者进行系统综述，得出衣原体感染患者异位妊娠发病率约为非衣原体感染健康育龄女性的3.24倍(95%CI:2.95-3.55),其中低收入国家相对危险度可高达3.45(95%CI:2.993.98)45o其机制可能包括感染上行播撒至上生殖道、生殖道黏膜上皮促炎效应以及热休克蛋白-60(heat-shockprotein60,cHSP60)弓I发延敏S作为一种严格胞内寄生致病病原体，衣原体的感染阶段原体促进上皮细胞摄取营养物质启身转化为增殖分裂相网状体并形成包涵体460这一过程实际上是对细胞固有细胞周期的劫持，并介导了促

15、炎相关信号通路，促进炎症细胞因子内流。以小鼠为动物模型的研究得出，衣原体感染后病原体激活相关模式识别受体如TLR2、TLR3、核甘酸结合寡聚结构域蛋白1(nucleotide-bindingoligomerizationdomain1,NOD1核苜酸感受器环状AMP-GMP合酶等,刺激机体分泌促炎因子IFN-Y含量上升47o而IFN，后续激活巨噬细胞及吞噬细胞，通过自噬作用、一氧化氮的合成清除病原体。在感染晚期，体内淋巴细胞辅助T细胞1(T-helpercell1,Th1)及ThI7被激活，引发炎症因子IFN-KlL-17、TNF-O分泌的级联反应48-49o此种炎症形成上行播撒，导致输卵管局

16、部中性粒细胞与淋巴细胞聚集、纤维化和闭塞50o而输卵管纤毛上皮蠕动减弱，平滑肌细胞收缩能力下降,cHSP60导致输卵管上皮细胞与胚胎细胞之间相互作用异常，最终受精卵无法正常进入宫腔着床而形成输卵管壶腹部或间质部的异位妊娠灶51O(3)淋病奈瑟氏菌感染：淋病奈瑟氏菌感染是全球范围内仅次于衣原体感染发病率第二位的STD52,每年发病人数可达8690万，并在近年来有上升趋势53o与衣原体感染相似，淋病奈瑟氏菌感染也可通过阴道上行感染引起包括输卵管炎、子宫内膜炎在内的多种PID,继而合并不孕、流产和异位妊娠。2019年，Reekie等54共纳入314846名育龄期女性的研究表明，淋病奈瑟氏菌感染可使异位妊娠风险提高至1.41倍(95%CI:1.19-1