复发性流产讲座.ppt

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1、复发性流产与妊娠的维持 复发性流产诊治的专家共识复发性流产诊治的专家共识 的解读复发性流产（复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）：）：美国生殖医学学会的标准是：美国生殖医学学会的标准是：2次或次或2 次以次以上妊娠失败；上妊娠失败；英国皇家妇产科医师协会（英国皇家妇产科医师协会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG）则定义为）则定义为同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产。我国通常将我国通常将3次或次或3次以上在妊娠次以上在妊娠28周之前周之前的胎儿丢失称为复发性流产，的胎

2、儿丢失称为复发性流产，v病因病因明确者（明确者（50-60%）遗传因素（染色体异常型）遗传因素（染色体异常型）解剖因素（母体生殖道解剖异常）解剖因素（母体生殖道解剖异常）内分泌因素内分泌因素 感染因素感染因素 免疫功能异常（自身免疫性）免疫功能异常（自身免疫性）血栓前状态血栓前状态 孕妇的全身性疾病孕妇的全身性疾病 环境因素环境因素 病因病因不明者（不明者（40-50%）同种免疫性同种免疫性病因早期流产（早期流产（妊娠12周以前）遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态 晚期流产且出现胚胎停止发育晚期流产且出现胚胎停止发育（妊娠12周至28周之间）血栓前状态、感染、妊娠附属物异常（包

3、括羊水、胎盘异常等）、严重的先天性异常（如巴氏水肿胎、致死性畸形等）v晚期流产但胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍晚期流产但胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生机者有生机者 v多数是由于子宫解剖结构异常所致，v（1）宫口开大之前或胎膜破裂之前没有明显宫缩，其病因主要为子宫颈机能不全；v（2）先有宫缩，其后出现宫口开大或胎膜破裂，其病因多为生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等。vv临床上自然流产的发生率为15%25%，而其中的80%以上为发生在妊娠12 周前的早期流产。v发生2次或2次以上流产的患者约占生育期妇女的5%，而3次或3次以上者约占1%。v RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升，研究表明，既往

4、自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素，曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率接近40%。v孕妇的年龄及肥胖也是导致自然流产的高危因素。（一）（一）流行病学因素流行病学因素v专家观点或推荐应详细询问夫妇双方的病史，包括年龄、月经婚育史、既往史、家族史。并依照时间顺序描述既往流产情况，包括发生流产时的孕周、有无诱因及特殊伴随症状、流产胚胎有无畸形及是否进行过染色体核型分析等并计算其体质指数（BMI）。（一）（一）流行病学因素流行病学因素（二）解剖结构因素（二）解剖结构因素v子宫先天性畸形v子宫颈机能不全v宫腔粘连v子宫肌瘤v子宫腺肌病（1）先天性发育异常先天性发育异常子宫畸形：

5、单角子宫、双角子宫、双子宫、子子宫畸形：单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔等可影响子宫血供和宫腔内环境，造成流宫纵隔等可影响子宫血供和宫腔内环境，造成流产。产。宫颈机能不全：宫颈机能不全在解剖上表现为宫颈机能不全：宫颈机能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛，是导致晚期习惯性宫颈管过短或宫颈内口松弛，是导致晚期习惯性流产的主要原因。流产的主要原因。（2）后天性子宫疾病）后天性子宫疾病 Asherman 综合征：由宫腔创伤综合征：由宫腔创伤(如刮宫过如刮宫过深深)、感染或胎盘残留等引起的宫腔粘连和纤维、感染或胎盘残留等引起的宫腔粘连和纤维化等可影响胚胎种植。化等可影响胚胎种植。其他其他:

6、子宫肿瘤可影响子宫内环境。子宫肿瘤可影响子宫内环境。生殖道解剖异常生殖道解剖异常（二）解剖结构因素（二）解剖结构因素vRSA患者中子宫异常发生率可达1.8%37.6%。v解剖因素所致的RSA多为晚期流产或早产。v回顾性研究显示，未经治疗的子宫畸形妇女再次妊娠时流产率或早产率将显著升高。v子宫颈机能不全是导致晚期自然流产的重要原因。专家观点或推荐（二）解剖结构因素（二）解剖结构因素v专家观点或推荐v建议对所有早期RSA患者及有1次或1次以上晚期自然流产史者进行盆腔超声检查，明确子宫发育有无异常、有无子宫肌瘤或子宫腺肌病、是否存在盆腔病变等。对怀疑存在子宫解剖结构异常者需通过宫腔镜、腹腔镜或三维超

7、声等进一步检查以明确诊断。v临床上的血栓前状态包括先天性和获得性两种类型。v（1）先天性血栓前状态是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成，如：因子和因子（凝血素）基因突变、蛋白S缺乏等。v（2）获得性血栓前状态主要包括抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。（三）患者的血栓前状态（三）患者的血栓前状态（三）患者的血栓前状态（三）患者的血栓前状态v目前，血栓前状态引起自然流产的具体机制尚未完全明确，v普遍认为，妊娠期高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘组织的血液供应

8、下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的发育不良而流产。v遗憾的是，存在血栓前状态的妇女并没有明显的临床表现，其血液学检查也没有明确的诊断标准。（三）患者的血栓前状态（三）患者的血栓前状态v专家观点或推荐目前，常用于检测血栓前状态的指标v包括凝血相关检查v凝血相关检查(1)凝血酶时间（TT）(2)活化部分凝血活酶时间（APTT）(3)凝血酶原时间（PT）、(4)纤维蛋白原(5)D-二聚体v相关自身抗体(1)抗心磷脂抗体（ACA）(2)抗2糖蛋白1（2GP1）抗体(3)狼疮抗凝物（LA）及同型半胱氨酸（Hcy）。v此外，有条件的医疗机构还可以进行蛋白C、蛋白S、因子、抗凝血酶（AT-）等血

9、栓前状态标志物的检测。v1.夫妇染色体异常：v有2%5%的RSA夫妇中至少一方存在染色体结构异常，包括染色体易位、嵌合体、缺失或倒位等，其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见。临床上染色体平衡易位者的表型正常，但研究发现，其妊娠后流产的发生风险明显增加，且子代更易出现异常。v同源染色体罗氏易位者理论上不能产生正常配子，而非同源染色体罗氏易位者的生殖细胞经减数分裂后可产生6种配子，受精后有1/6是正常核型，1/6为平衡易位携带者。（四）遗传因素（四）遗传因素v2.胚胎染色体异常：v胚胎染色体异常是RSA最常见的原因。根据国内外文献报道，在偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常，但随

10、着流产次数的增加，胚胎染色体异常的可能性则随之降低。此外，有报道显示，流产发生越早，其胚胎染色体异常的发生率越高。染色体异常型：指夫妻双方或一方或胚胎染色体染色体异常型：指夫妻双方或一方或胚胎染色体异常所致流产。大多数胚胎异常由亲代生殖细胞异常所致流产。大多数胚胎异常由亲代生殖细胞形成中错误引起；因此其父母染色体检查往往是形成中错误引起；因此其父母染色体检查往往是正常的。正常的。早期自然流产时，染色体异常的胚胎占早期自然流产时，染色体异常的胚胎占5060%，多数为染色体数目异常，其次为染色体结构异常。多数为染色体数目异常，其次为染色体结构异常。数目异常有三体、三倍体、及数目异常有三体、三倍体、

11、及X单体等，结构异单体等，结构异常有染色体断裂、倒置、缺失和易位。常有染色体断裂、倒置、缺失和易位。染色体异常型染色体异常型（四）遗传因素v专家观点或推荐建议对有RSA史的夫妇进行外周血的染色体核型分析，观察染色体有无数目和结构的畸变，以及畸变类型，以便推断其RSA概率；同时进行遗传咨询。如条件允许，建议对其流产物行染色体核型分析。（五）内分泌因素vRCOG（英国皇家妇产科协会 早产临床诊断与治疗指南2014年）指南认为，多囊卵巢综合征（PCOS）可增加自然流产的发生率，虽然PCOS导致RSA的机制尚不完全明确，但有研究认为，此类患者出现RSA可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症有关；

12、v然而，美国生殖医学学会则认为，PCOS是否导致RSA发生仍有争议。美国生殖医学学会认为，高催乳素血症与RSA有关，通过影响卵母细胞的发育，引起黄体功能不全从而导致RSA的发生。v此外，孕妇的内分泌疾病如未控制的糖尿病、甲状腺疾病等均与RSA的发生有关。(1)黄体功能不全：黄体中期孕酮峰值低于黄体功能不全：黄体中期孕酮峰值低于28.62nmol/L，或子宫内膜活检与月经周期时间不，或子宫内膜活检与月经周期时间不同步，相差同步，相差2 天以上，即可诊断为黄体功能不全。天以上，即可诊断为黄体功能不全。黄体功能不全在习惯性流产中发生率为黄体功能不全在习惯性流产中发生率为23%60%。孕酮分泌不足，可

13、引起妊娠蜕膜反应不。孕酮分泌不足，可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵着床和发育，导致流产。良，影响孕卵着床和发育，导致流产。(2)多囊卵巢综合征在习惯性流产中，多囊卵多囊卵巢综合征在习惯性流产中，多囊卵巢综合征的发生率高达巢综合征的发生率高达58%，而且其中有，而且其中有56%的患者的患者LH 呈高分泌状态。现认为，多囊卵巢综呈高分泌状态。现认为，多囊卵巢综合征高浓度的合征高浓度的LH 可能导致卵细胞第二次减数分可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成、卵母细胞过早成熟，排卵时已是裂过早完成、卵母细胞过早成熟，排卵时已是“老龄卵老龄卵”，从而影响受精和着床过程，从而影响受精和着床过程。内分泌异常型内

14、分泌异常型(3)高催乳素血症高水平的催乳素可直接抑制高催乳素血症高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能。高催乳素血症的临床黄体颗粒细胞增生及功能。高催乳素血症的临床主要表现为闭经和溢乳，当催乳素处于正常值上主要表现为闭经和溢乳，当催乳素处于正常值上限时则可表现为黄体功能不全。限时则可表现为黄体功能不全。(4)糖尿病妊娠早期糖尿病妊娠早期(21 天内天内)，血糖控制良好，血糖控制良好的糖尿病患者，流产的发生率与非糖尿病组无差的糖尿病患者，流产的发生率与非糖尿病组无差异，但血糖控制不良者流产发生率可高达异，但血糖控制不良者流产发生率可高达15%30%。另外，妊娠早期高血糖是造成胚胎。另外，

15、妊娠早期高血糖是造成胚胎畸形的危险因素。畸形的危险因素。(5)甲状腺功能异常有研究表明，甲状腺功能甲状腺功能异常有研究表明，甲状腺功能减退或亢进与流产有关；甲状腺自身抗体阳性者减退或亢进与流产有关；甲状腺自身抗体阳性者可伴有甲状腺功能异常，并见流产发生率显著升可伴有甲状腺功能异常，并见流产发生率显著升高。高。内分泌异常型内分泌异常型（五）内分泌因素v专家观点或推荐常用的检查项目有生殖激素水平，包括月经第3天检测催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素v排卵后第712天检测孕激素水平。v此外，还应检测甲状腺功能及空腹血糖，必要时行糖耐量试验。（六）感染因素v任何能够造成菌血症或病毒血症的严

16、重感染均可以导致偶发性流产，v然而生殖道各种病原体感染以及TORCH 感染与RSA 的发生虽有一定相关性，但不一定存在因果关系。v细菌性阴道病是晚期流产及早产的高危因素，但与早期流产的关系仍不明确。（六）感染因素v专家观点或推荐v不推荐对RSA患者常规进行TORCH筛查v对于既往有晚期RSA病史的孕妇，则建议孕期定期检测生殖道感染的相关指标。（七）免疫因素 v近年来，生殖免疫研究表明，RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关。不同因素导致流产的免疫病理变化也不尽相同，可将免疫性流产分为自身免疫型RSA及同种免疫型RSA两种。1.自身免疫型RSA v（1）组织非特异性自身抗体产生：如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA抗体等。v（2）组织特异性自身抗体产生：如抗精子抗体、抗甲状腺抗体等。2.同种免疫型RSA v（1）固有免疫紊乱：包括自然杀伤（NK）细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。v（2）获得性免疫紊乱：包括封闭抗体缺乏、T、B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞（Th）1/Th2细胞因子异常等。2.同种免疫型RSAvAPS是一种非炎症性自身免疫性疾病，以体