细胞自噬调控在肿瘤中作用的研究进展2023.docx

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1、细胞自噬调控在肿瘤中作用的研究进展2023摘要自噬是溶酶体介导的细胞自行消化，其构成了一个被损坏的细胞器和长寿命蛋白质的循环动态途径，在机体内环境稳态和肿瘤发生机制中发挥着重大作用，以保证细胞在营养不足、肿瘤微环境等应激条件下可获得持续利用的能量，并以此来维持体内平衡及生存能力。自噬不仅依赖于肿瘤中的环境、细胞种类和阶段，而且还受肿瘤细胞与微环境之间相互串扰的调节。自噬在肿瘤的早期阶段能抑制肿瘤发生，然而肿瘤晚期阶段自噬促进肿瘤发生，并增加肿瘤细胞生长和转移。本文将就自噬机制及其在肿瘤细胞增殖发展中的作用进行综述，深入研究自噬在癌症生物学中作用，有助于针对自噬相关靶点抗肿瘤的新药设计和临床转化

2、研究。刖百自噬(aut。Phagy)1是一种存在于真核细胞内进化保守并紧密协调的分解代谢降解过程,当细胞感受到内部或外界代谢刺激时，如饥饿、缺氧等,细胞将启动自噬功能，将聚集蛋白、过剩或受损细胞器及病原体输送到溶酶体中水解，降解成核甘酸等小分子物质，再循环至细胞质利用，以此来维持体内生存稳态平衡2。自噬是用于消除病因及吞噬凋亡细胞的途径之一。其在癌症中起到复杂作用，既能防止代谢应激引起的生物能量衰竭，控制着蛋白质和细胞器的质量和数量，又能帮助肿瘤的发生发展及维持恶性状态。由于肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)压力、致病条件和免疫系统单方面或多重方面共同影响，自噬可

3、以在癌症发展的不同时期扮演着抗肿瘤或促肿瘤的双重角色3。因而，自噬成为抗癌症治疗的热门靶点。01自噬过程的分子机制自噬从形成到发挥作用主要有下述3个阶段：1 ）起始阶段：由FIP200Atg17xULKI/2、Atgl3和AtglOl组成的ULK复合物介导自噬启动后，mTOR从ULK复合物结合中脱离，自噬相关蛋白ULK1被磷酸化,从而激活AMBRA、Atg14LxVPSI5、Vps34分子从细胞质至自噬前体结构，启动自噬体形成;2 ）延伸阶段当Atg7AtglO/Atg5结合复合物在自噬体膜上再与Atgl6结合后，招募LC3泛素系统将Atg4裂解成LC3-1,随后使LC3-1带上脂化基团变成L

4、C3-U离散地插入到自噬体膜上5;3）成熟阶段：自噬体与溶酶体相互融合，形成自噬溶酶体，后将其自身包裹的异常内容物经溶酶体中的酶消化分解成小分子物质，经膜转运体释放到囊泡外供机体回收利用（三1）6oSeRftefng图1自噬过程的分子信号转导602自噬对肿瘤双重作用的分子机制2.1 自噬抗肿瘤的分子机制癌症早期阶段，自噬可抑制细胞坏死和炎症因子的表达；自噬缺陷肿瘤患者，显示坏死和炎症水平增加，表明完整的自噬可以抑制炎症及肿瘤形成7；自噬缺陷会导致组织损伤、坏死、慢性炎症和遗传不稳定，这可能通过改变TME、增加氧化应激和产生致癌突变来增癌症的发病率，且在自噬缺陷的细胞和组织中，受损的细胞器和蛋白

5、质若未能及时得到消除，将会造成细胞功能障碍和细胞死亡，进而刺激炎症状态，最终造成易癌变的微环境网。有研究显示，自噬通过干预炎症等阻止肿瘤的发生，如自噬可起到直接消除内外源性微生物的作用，避免机体产生急性炎症并引发肿瘤9。自噬还可通过诱导上皮-间质转化的两大调节因子Snail及TWiSt的降解，阻止癌症的侵袭与转移10。线粒体自噬可有效清除过剩的DNA与RoS,预防正常细胞处于损伤相关的分子模式和其他致癌环境时引起的炎症反应，阻止肿瘤的形成。然而,在自噬缺陷癌细胞中发现了DNA损伤反应激活、DNA复制数量变化、突变率升高和永生上皮细胞基因扩增率增加，从而促进肿瘤细胞恶性增殖11。P62表达上调常

6、见于自噬缺陷的人类肿瘤中，如胃肠道癌、乳腺癌、肺腺癌等，表明P62积累与癌症进展相关，自噬可通过限制P62积累来抑制肿瘤发生12;相关的最新研究发现，穿心莲内酯通过氧化抑制STAT3磷酸化与P62的积累来调节PD-L1的选择性自噬,增力CD8+T细胞的浸润和功能，以提高抗非小细胞肺癌的免疫力13,见图2o92自缺陷促脾相细熨增生的分子信号通招I单倍体肿瘤抑制基因Beclin-I是启动自噬的关键，其激活诱导的自噬，能有效控制肿瘤发生14;有关研究表明，Beclin-I单等位基因的丢失在肿瘤形成中发挥着重大作用,以杂交突变的方式干扰Beclin-I,可减少细胞自噬，引发自发性肺癌和乳腺癌等癌前病变

7、口5;同时在具有BeCIin-I缺陷的小鼠机体中永生化的乳腺上皮细胞有着更高的致瘤性16oBeclin-I的缺失会增加抗凋亡蛋白Beclin-2的表达水平,然而Beclin-2过表达并不促进细胞增殖，而是防止细胞死亡，从而增强肿瘤的发生；此外肿瘤细胞在处于代谢应激时无法借助凋亡的方式选择死亡，只能经过细胞坏死，而坏死可以激活炎症反应来增强肿瘤细胞的生长，同时自噬能控制细胞的坏死，从而有效地抑制肿瘤发生17。2.2 自噬促进肿瘤增生的分子机制癌症晚期，癌细胞赖以自噬获取存活的主要能量。自噬通过抑制DNA损伤、清除受损线粒体、限制炎症、维持基因组稳定性、维持新陈代谢和应激生存,从而促进肿瘤的存活和

8、生长18。研究发现,自噬基因Beclin-I在肝癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌和结直肠癌中表达上调19,可表明自噬的增强能够促进肿瘤的发生，Beclin-I的过度表达在肿瘤形成中起着关键作用。同时，自噬通过促进转移加强癌症的侵袭性。转移早期阶段，自噬可阻止肿瘤坏死和限制炎性细胞浸润来抑制肿瘤细胞转移20;然而，在转移晚期自噬可能通过促进恶性肿瘤细胞在循环中的扩散，增强分离的转移细胞在靶器官中的定植，诱导其进入休眠期以在新环境中存活，并在靶器官建立起远处集落，此时自噬发挥其关键作用，以应对缺氧、营养匮乏等各种环境压力下的TME21oTME中巨噬细胞分化为抗炎的M2巨噬细胞,随即参与调节肿瘤免疫应答是其

9、发挥促瘤生长、转移及抗炎功能的关键一环，自噬则是诱发Mo型巨噬细胞极化必不可少的条件。相关研究显示癌细胞释放的自噬体通过Toll样受体4介导的MyD88-p38-STAT3信号途径来诱导M2表型巨噬细胞的极化22。自噬体不仅依赖于Toll样受体4所介导的通路调控巨噬细胞发挥免疫抑制作用,并且通过阻止p38的激活,降低STAT3磷酸化水平，增强肿瘤相关巨噬细胞表达IL-IO、PD-Ll和CD163,并抑制其表达HLA-DR,导致肿瘤细胞免疫逃逸现象多发22。上述研究结果表明，肿瘤细胞可借助分泌自噬体的方式，诱导肿瘤相关巨噬细胞向M2型转化，从而形成免疫抑制的TME促进肿瘤发生及恶性病变。巨噬细胞

10、是机体组织稳态的生理关键介质然而，肿瘤相关巨噬细胞不仅能支持肿瘤的生长并可发挥肿瘤免疫抑制。研究发现，在ID8卵巢癌小鼠中，T细胞免疫球蛋白和含4的黏蛋白结构域阳性肿瘤相关巨噬细胞(Tim-4+TAMs)表现出高氧化磷酸化，以适应线粒体自噬来减轻氧化应激，并将高水平的Arg-1转化为下游代谢产物来操控巨噬细胞内精氨酸水平；而mTORC1则通过监测精氨酸及其代谢产物水平，激活自身，调节Tim-4+TAMs内线粒体适应性并控制线粒体自噬程度，清除活性氧及受损线粒体，防止小鼠卵巢癌微环境中M2表型巨噬细胞死亡，进而协助体内肿瘤生长23。有研究显示，自噬物受体NBR1介导的选择性靶向自噬通过减少胰腺导

11、管腺癌细胞表面组织相容性复合体I类的表达进行免疫逃逸24。另外，TME中的癌细胞可借助缺氧诱导的自噬选择性地降解免疫突触中的缝隙连接蛋白-43,阻碍由自然杀伤细胞介导的黑色素瘤细胞的裂解，抑制自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤作用25。并且癌细胞能借助自噬，吞噬CD8T细胞与NK细胞所分泌的穿孔素、细胞毒性蛋白酶颗粒酶B,下调肿瘤细胞表面NKG2D活化配体的表达，从而发挥抵抗细胞毒性作用26,见图3oO件信号改变4抵抗力(c-JUN. STAT3)个调节性T细胞(mTORCl)I降解.(颗粒MIK 1-4f炎症令M2巨噬细胞二二J肿痛 C .微环境L 分泌(ILT B , IL-6, CXCL8)I

12、L-8,乳酸免疫反应个新陈代谢个生长(丙宏酸, J肿痛回收谷氨酰胺,精氨酸) /猊/微环境图3自噬促进肿瘤细胞增生的分子信号通路TME中的非肿瘤细胞也可通过自噬以各种途径作用于癌细胞。肿瘤相关成纤维细胞自噬启动后，会分泌IL-6、IL-8等，促进癌细胞进一步侵犯、转移。与此同时癌细胞也会通过旁分泌的IL-6、IL-8再提高肿瘤相关成纤维细胞自噬程度从而在TME中形成自噬反馈回路27。在胰腺TME中，胰腺星形细胞利用自噬产生丙氨酸，以被癌细胞摄取，从而保证葡萄糖等碳源用于产生甘氨酸和丝氨酸等，保障肿瘤细胞核酸合成促肿瘤细胞增殖作用28。在胶质母细胞瘤组织中，缺氧微环境能进一步促进自噬的启动,激活

13、HIF-IWAMPK信号转导途径，从而帮助癌细胞存活29。相比于正常机体细胞或组织，胰腺癌细胞系及其组织标本中的自噬程度明显加剧，通过抑制自噬后可使瘤体体积减小30。在饥饿的微环境中，癌细胞通过上调癌基因K-rasv12或H-rasv12的表达，RaS激活突变增加自噬水平，以此来满足自身的氧化代谢与生存需求3103结论与展望自噬在癌症进程中展现的是双刃剑作用，取决于癌症的发展的不同阶段。自噬既可以抑制癌细胞的增生，也可以促进癌细胞的生长.转移扩散作用。在肿瘤发生的早期阶段，自噬通过限制染色体不稳定性、限制坏死和炎症及促进衰老抗肿瘤作用。在较晚期癌症中，自噬通过维持肿瘤细胞的存活和内环境稳定、促

14、进转移、促进肿瘤干细胞的维持、改变TME及降低免疫监视而发挥促癌作用；在TME中，细胞自噬途径随微环境中的不同应激信号而改变，对肿瘤增殖、免疫和治疗产生不同的影响32。免疫细胞和构成TME的其他基质细胞通过其代谢产物，如乳酸、溶血磷脂酸、前列腺素、脂肪酸等，或作为营养库为肿瘤提供生长能量来源或作为信使进行胞间信号传递重编程参与促瘤生长发展33。因此，自噬可作为癌症潜在的治疗靶点，增强化疗方案在各种恶性肿瘤中的细胞毒性作用，帮助克服多药耐药性在化疗中面临的重大挑战。近5年来，自噬在肿瘤中的双面作用及其作为治疗靶点的潜力的报道与日俱增，细胞毒性药物仍然是癌症治疗的一线选择，但肿瘤细胞耐药性的发展是

15、化疗成功的主要障碍，而自噬在肿瘤发生的早期，通过调节正常细胞中的致癌基因和分子以抑制肿瘤的转化迁移；对于完全转化、进展的肿瘤细胞则利用自噬促进癌细胞存活，以避免细胞死亡和诱导耐药机制34。该研究还发现，针对不同自噬靶点的基础研究和临床试验表明，通过药物或分子促进或阻断自噬来提高抗肿瘤治疗效果是可行的；靶向自噬是一种很好的癌症治疗策略；然而如何在高度复杂的肿瘤微环境中精准操控自噬仍是众多研究者面临的棘手难题。目前，肿瘤临床治疗迫切需要耐药性更低、特异性更强、效果更高的自噬靶向治疗药物。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准的自噬靶向药物,用于治疗多种癌症的mT0RC1抑制剂有替西罗莫司、雷帕霉素及顺粕等,而进入IV期临床试验的溶酶体抑制剂有CQ、HCQ等，抑制自噬体形成的P3K抑制剂有3-methyladenine35o通过靶向自噬在肿瘤形成、生长、转移中的强大作用，以TME的促转移成分及基质细胞代谢产物为目标，重建一个更健康的微环境，使其具有抑制肿瘤生长的再生能力，必将为癌症治疗带来新的希望。引用本文：李淑敏，王之枫，刘宗绪，赵慧兰，王振，李兰青，杨飞，柯坤彬，李艳平，石西南.细胞自噬调控在肿瘤中作用的研究进展J中国肿瘤临床,20