Peutz-Jeghers综合征相关子宫颈胃型腺癌研究进展2023.docx

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1、Peutz-Jeghers综合征相关子宫颈胃型腺癌研究进展2023Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jegherssyndrome,PJS)又称为黑斑息肉综合征，为一种罕见的常染色体显性遗传病，由STK11(serine-threoninekinase11)基因的胚系突变失活引起。该综合征发病率1/2000001/50000,由于在人群中发病率低,对该群体患者的全面研究尚为有限1oPJS最典型的临床表现三联征为皮肤黏膜色素沉着、胃肠道多发性错构瘤性息肉及肿瘤易感性2o70岁前几乎83%的患者会被确诊相关肿瘤，也是其最主要的死因和生存的最大威胁3o肿瘤的好发部位包括胃肠道、子宫颈、卵

2、巢、乳腺、肺、胰腺等，PJS患者乳腺和睾丸肿瘤的风险均可较正常人增加1018倍4,特别是对于女性患者群体来说，应额外警惕妇科相关肿瘤如子宫颈胃型腺癌(gastric-typeendocervicaladenocarcinoma,G-EAC)和卵巢环状小管性索瘤(sexcordtumorwithannulartubules,SCTAT),其累积终生风险分别为10%和18%21%5oG-EAC属于子宫颈腺癌的一个特殊亚型，占其比例的10%-15%6o病灶大多在子宫颈管内呈高度浸润性生长，子宫颈表现为桶状，早期往往无肉眼可见的外生病灶，且与人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV

3、)感染无关，常规液基细胞学检查及阴道镜活检均容易漏诊。止匕外，其症状较不典型，缺乏特异性，主要表现为阴道分泌物增多，少见腹痛和接触性出血等。因此，患者常忽视自身的症状，而缺乏经验的临床医生也可能将其误诊为炎症性疾病，以致大部分患者确诊时均已处于进展期或晚期。G-EAC的另一个特点是易发生卵巢转移以及女性生殖道同期发生的黏液上皮化生与肿瘤(synchronousmucinousmetaplasiaandneoplasiaofthefemalegenitaltract,SMMN-FGT),临床诊疗中需注意进一步的盆腔影像学检查以及手术范围的确定7-8o重要的是,G-EAC是一种高度侵袭性的肿瘤，预

4、后很差，相比常规HPV相关的子宫颈腺癌5年疾病特异性生存期为92%,其仅为42%9-10o鉴于PJS和G-EAC的上述特点及相关性，且目前两者均尚未有规范的治疗指南；而PJS相关G-EAC或可基于STK11突变的分子特征,在靶向治疗与免疫治疗等方面给患者带来新的选择。本文重点就PJS相关G-EAC的治疗、遗传咨询及预防进行综述，旨在优化罕见病患者的诊疗及管理。1、PeUtZ-JegherS综合征相关G-EAC特征1.1 研究意义流行病学研究表明约10%的G-EAC呈PJS相关性,而PJS女性患者中发生G-EAC的比例为15%30%11；非PJS相关G-EAC的平均发病年龄为55岁，而PJS相关

5、G-EAC发病明显更早，平均年龄为33岁且预后更差12;相比西方，中国和日本PJS患者的肿瘤谱存在显著差异，特别是妇科肿瘤的发病率更高,其中以G-EAC最常见，且女性患者的肿瘤确诊时间明显早于男性3z13o因此，G-EAC的相关研究应是中国PJS未来重点的研究方向,是提高女性患者生存和生活质量的关键。1.2 分子特征Peutz-Jeghers综合征于1998年被确认是由于胚系STK11突变失活所致的一种肿瘤易感综合征140STK11LKB1(liverkinaseB1)基因位于19号染色体短臂上，由9个编码外显子和1个非编码外显子组成，编码的丝苏氨酸蛋白激酶在体内广泛表达，功能涉及细胞周期、能

6、量代谢、细胞凋亡、DNA双链断裂的修复等。其中,STK11在能量代谢调节中具有重要作用，并主要依赖于腺甘酸活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)家族,通过在低ATP条件下磷酸化AMPK,从而抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)并促进分解代谢，以维持细胞能量平衡150许多证据已表明，STK11蛋白的突变失活会诱导肿瘤细胞的代谢重编程,最终促进肿瘤的发生和发展16,且在G-EAC中,STK11突变与更差的预后相关170值得关注的是，尽管80%85%的PJS患者通过测序检测到突变，但剩余的15%20%存在

7、较大的重排、缺失和重复。因此,长片段聚合酶链式反应(PCRX多重连接依赖性探针扩增(MLPA)18和基因靶向微阵列等应用有助于提高基因诊断的检出率。2、多模式治疗由于G-EAC病例不常见,前瞻性临床研究的证据支持不足，尚未形成规范化的治疗指南，当前主要遵循普通型子宫颈腺癌(usual-typeendocervicaladenocarcinomas,UEA）和子宫颈鳞癌的治疗原则，但由于G-EAC的恶性程度更高，易发生耐药和远处转移，预后更差,应重视个体化方案的制定19-20L2023年版G-EAC临床诊治中国专家共识推荐：手术是主要的治疗方式,鉴于G-EAC发生转移和SMMN-FGT的风险均较

8、高，局部早期患者建议行广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术士腹主动脉旁淋巴结切除术，并切除双侧附件、大网膜、阑尾，同时对可切除的转移灶行肿瘤细胞减灭术以尽可能达到肉眼无残留，术后根据术中探查情况和病理诊断辅以放化疗士靶向治疗，值得注意的是，其他妇科肿瘤的专家共识也不推荐早期G-EAC患者保留卵巢和生育功能21-22;局部晚期患者可先切除盆腔包块，后行同步放化疗土靶向治疗。专家共识还指出对于术后辅助治疗的指征应放宽，化疗主要遵循卵巢癌治疗原则可选择紫杉醇联合柏类药物的治疗方案23o3、靶向治疗及免疫治疗基于篮子试验理论，即将某种靶点明确的药物看作一个篮子，将带有相同靶基因的不同肿瘤放进这个篮子里进

9、行研究，从而达到用一种药物治疗不同肿瘤的目的，尽管PJS作为罕见病，具有针对其相关肿瘤的有效治疗尚无充分的证据，但迄今为止一些STK11突变相关肿瘤正在进行或已有结果的临床前研究及临床试验可予以参考。3.1 mTOR抑制剂mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,通过控制mRNA翻译、核糖体生物合成、自噬和代谢对细胞的生长调节具有关键作用。mTOR通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3KAkt)和细胞外调节蛋白激酶(Erk)信号通路被促有丝分裂原激活24;相反，在细胞内低ATP的条件下,mTOR被STK11激活AMPK后迅速抑制250STK11的功能缺失使得mTOR的信号失去抑制，从而促进细胞的生长

10、增殖。Shackelford等26证实在PJS患者的息肉中表现出mT0R1的表达上调，并在STKIl突变的小鼠胃肠道息肉模型上发现通过mTOR抑制剂雷帕霉素(rapamycin)可抑制mTOR的表达，从而显著减轻息肉负荷。Klumpen等27已成功地使用mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)对1例PJS相关晚期胰腺癌患者实现了部分缓解。然而，另一文章报道的1例PJS相关高级别子宫内膜间质肉瘤患者使用everolimus分别联合阿那曲嘤、帕嘤帕尼、吉西他滨和多西他赛治疗均未达到临床缓解,最终因疾病进展死亡28o在STK11突变的非PJS患者中,一项单臂、单中心的11期篮子试验(NeTO2

11、352844)评估everolimus在携带TSC1xTSC2、NF1、NF2或STK11突变的实体恶性肿瘤患者中的活性,结果在可评价疗效中的8例患者中仅1例(12.5%)达到完全缓解(CR),为STK11突变的肺腺癌患者。既往也有一项基于子宫内膜癌患者II期临床试验的回顾性分析发现,STK11蛋白水平与everolimus治疗反应无显著相关性2903.2 多聚ADP核糖聚合酶(polyADP-ribosepolymerase,PARP)抑制剂PARP在DNA修复、基因组稳定性等一系列过程中有着重要作用。DNA损伤修复缺陷在多种肿瘤中很常见，这类改变也会诱发肿瘤细胞的脆弱性，可以在治疗上加以利

12、用30oSTK11突变后其编码的蛋白缺失可导致DNA损伤修复延迟以及同源重组修复效率降低，从而对PARP抑制剂的治疗敏感310一项基于42例STK11突变肺癌患者的11期LUNG-MAP干预试验（NCT04173507）研究了PARP抑制剂talazoparib与抗程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂avelumab联合应用的疗效，其中客观缓解率（ORR）为2%,12周疾病控制率（DCR）为40%,中位无进展生存期（PFS）为2.7个月,中位总生存期（OS）为7.6个月。另一项11期试验（NCT03375307）正在进行以评估PARP抑制剂Olaparib在发生DNA损伤修复相关基因突变（包

13、括STK11）晚期或转移的泌尿系统肿瘤中的疗效与不良反应。3.3 AXL抑制剂AXL属于受体酪氨酸激酶（RTK）中TAM家族的一员，其高亲和力的配体为生长停滞特异性蛋白6（Gas61Gas6与AXL结合发生磷酸化，激活包括PI3KAKTmT0RxJAK/STAT等重要的下游信号通路，与肿瘤细胞生长、转移、入侵、上皮-间质转换（EMTX血管生成、耐药性、免疫调节和干细胞干性维持有关32-33oAXL抑制剂的开发成为肿瘤治疗的新靶点，现已开展临床前研究和不同阶段的临床试验,其中也包括针对STK11突变相关肿瘤的研究。在一项多臂11期临床试验（NCT03184571）中，3例携带STKll突变的肿瘤

14、患者均从联合应用选择性AXL抑制剂bemcentinib和程序性死亡受体（PD-1）抑制剂Pembrolizumab中达到临床获益。Li等34通过STK11突变小鼠PDX模型验却制AXL可增加肿瘤相关TCF1PD-1CD8T细胞的数量,从而恢复对免疫治疗的敏感性。基于上述证据，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予bemcentinib联合抗PD-L1药物治疗的快速通道用于治疗难治性STK11突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。此外，也有证据表明，靶向AXL可提高PARP抑制剂等的疗效35-3603.4 免疫治疗近年来肿瘤免疫治疗正逐步成为晚期恶性肿瘤治疗的重要手段之一，以PD-1/PD-L1

15、抗体药物作为代表，重塑了肿瘤治疗药物的格局，包括子宫颈癌在内。一项11I期临床试验(NCT03635567)在持续、复发或转移性子宫颈癌中评估Pembrolizumab联合粕类化疗方案的疗效与安全性，证实了无论是否使用bevacizumab,接受免疫联合治疗患者的PFS和OS明显长于安慰剂组37,目前Pembrolizumab的联合疗法也已在美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中作为一线治疗推荐用于PD-L1阳性的复发或转移性子宫颈癌患者38oSTK11基因突变已被确定为是对PD-1/PD-L1抑制剂产生耐药的重要调节因子39-40,肿瘤免疫微环境与排斥T细胞相关，表现为PD-L1低表达或不表

16、达、T细胞低浸润，即冷肿瘤。因此，目前认为STK11突变预示着患者无法从免疫治疗中获益150Pore等41基于3项免疫检查点抑制剂(ICI)的独立临床研究(NCT01693562,NCT02087423,NCT02000947)z发现STK11突变是非鳞非小细胞肺癌免疫逃逸以及对PD-L1和CTLA4阻断剂先天性耐药的潜在驱动因素并通过临床前模型，确定通过STAT3敲除能够克服STK11缺失介导的免疫治疗耐药并提高对ICI的敏感性。由此可见，鉴于PJS患者有明确的STK11突变，也可根据在上述具有相同分子特征的非PJS相关肿瘤患者中所进行的临床研究选择靶向治疗药物。4、遗传咨询及预防4.1 遗传咨询虽然大部分的PJS患者其父母一方同样患病约25%患者仍然有新发突变的可能42,美国结直肠癌多学会工作组（USMSTF）以