最新艾滋病免疫重建不全临床诊疗专家共识（2023版）.docx

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1、最新艾滋病免疫重建不全临床诊疗专家共识(2023版)摘要人类免疫缺陷病毒/艾滋病(HIV/AIDS)患者接受有效的抗病毒治疗(ART)后，病毒得以控制，病死率显著降低；然仍有部分患者CD4T细胞计数恢复不佳，这部分患者被称为免疫功能重建不全者(INRl研究发现该类患者发生机会性感染、恶性肿瘤、非艾滋病并发症(NADEs)及死亡的风险均显著增高。然而目前尚无INR患者的统一定义,缺乏早期预警指标、药物治疗及临床干预措施，亟待进一步规范INR的临床管理。因此,本文讨论了INR诊断和治疗中面临的多个临床问题，包括其定义、发病机制、预后、临床监测、临床诊疗和管理等，并根据证据质量对进行分级推荐,形成临

2、床诊疗专家共识，以期为临床工作者提供参考。一、引言据联合国艾滋病规划署(TheJointUnitedNationsProgramonHIV/AIDS,UNAIDS)统计，截至2022年底，全球现存HIV/AIDS患者3900万例，2022年新发HIV感染者130万例，死亡人数63万例，约有2980万人正在接受抗逆转录病毒治疗(AntiretroViraltherapy,ART)o而在中国，截至2022年底，现存HIV/AIDS患者122.3万例，2022年新发HIV感染者10.7万例，同年报告死亡人数3.0万例。CD4T淋巴细胞(以下简称CD4+T细胞)是HIV感染最主要的靶细胞，HIV感染人

3、体后，出现CD4T细胞进行性减少，细胞免疫功能受损。进入ART时代后，大部分患者经过有效的ART后,病毒载量(viralload,VL)低于检测下限，显著降低HIV感染者的艾滋病发病率和病死率。根据目前美国卫生与人类服务部(U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,US-DHHS)指南指出，HIV感染者接受规律ART后，病毒学有效控制，CD4T细胞计数恢复至500L以上或接近于健康人，可认为治疗后免疫重建良好。但临床观察发现部分患者即使实现长期病毒学抑制，CD4T细胞计数仍恢复不佳，这些患者被称为免疫功能重建不全者或免疫无应答者(Immunologicaln

4、on-responderzINR不同国家和地区的研究中INR的定义不同。这部分患者发生机会性感染、恶性肿瘤和非艾滋病并发症(Non-AIDS-DefiningEvents,NADEs)甚至死亡的风险均显著增高，而目前尚无可靠药物进行早期干预，且早期识别困难与缺乏干预措施，临床医师的重视程度不够，亟需对INR的临床诊疗进行进一步规范化管理。本共识的制订方法和流程主要基于2014年WHO发布的世界卫生组织指南制订手册，以及2022年中华医学会发布的中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则。并依据指南研究与评价工具(叩PraiSalofguidelinesresearchandevaluation,AG

5、REE11)和卫生保健实践指南的报告条目(reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcare,RIGHT）的具体要求进行制订和报告全文。二、艾滋病免疫重建不全的流行病学及发病机制不同国家和地区的研究中JNR的定义不同；这也导致了INR的报道发病率差异较大，波动于9%45%。有系统性回顾表明，目前最为常见的INR定义为”持续病毒抑制2年以上,CD4T细胞计数350L表2选取了较大样本量的研究，比较了不同研究中INR的定义和发病率。研究表明，INR病死率显著高于免疫重建正常的HIV感染者，INR和免疫重建正常者的病死率分别为3%23%和1%7%,大多数研

6、究报告相对危险度（RR）为23。以CD4+T细胞计数5OOL的患者全因病死率为基准，CD4T细胞计数在35O5OOL的INR病死率为其2.17倍，200350L为其3.19倍，50200L为其13.38倍，5OL则可达其37.26倍。HIV-1感染者出现免疫重建不全的发病机制尚未完全阐明。研究表明可能有多种因素参与其中，目前较为明确的机制包括骨髓与胸腺功能降低，异常免疫激活与炎症，代谢遗传及其他因素。CD4+T细胞来源于骨髓中的CD34+造血干细胞(hematopoieticstemcells,HSCs)和造血祖细胞(hematopoieticprogenitorcells,HPCs),在胸腺

7、中发育成熟。研究发现外周血中HPC降低与HIV疾病进展相关，且为CD4+T细胞恢复的独立相关因素。而其中,胸腺大小、T细胞受体剪切环(T-cellreceptorexcisioncircle,TREC)z纯真CD4+T细胞，新近迁出CD4T细胞等胸腺输出相关指标均与CD4+T细胞的恢复有关。此外，即使ART实现病毒学抑制，HIV感染者的免疫激活水平仍显著高于健康对照者。HIV感染早期可导致肠道粘膜屏障受损，肠道通透性增加继发细菌易位及其产物入血液循环，加剧免疫激活和炎症产生。此外，部分研究表明合并感染如合并HBV/HCV的HIV-感染者的CD4+T细胞恢复水平更慢。另外，年龄、性别、HIV储存

8、库水平等也被认为可影响HIV感染者的免疫重建。艾滋病INR最重要的临床特征为长期外周血CD4T细胞计数低，且不良临床结局的发生率总体高于免疫重建良好者。CD4T细胞计数越低的INR不良结局发生率更高,主要包括机会性感染、NADEs及死亡三大类。其中，机会性感染是HIV感染者进展到艾滋病期后最常出现的表现，与低CD4T细胞计数密切相关。目前普遍认为INR发生机会性感染的概率高于免疫重建良好患者。经过长期的ART后，CD4T细胞计数仍低于200/L的HIV感染者的机会性感染发生率约为51.3%,远高于CD4T细胞计数500L的感染者。启动ART后CD4T细胞计数较基线每增加50L,机会性感染风险就

9、降低39%68%.研究表明INR患者可能更容易发生结核病、念珠菌病和隐球菌脑膜炎等机会感染以及卡波西肉瘤等感染相关恶性肿瘤等。三、艾滋病免疫重建不全的诊断与治疗（一）艾滋病免疫重建不全的定义与诊断要点有哪些推荐意见：INR诊断标准：接受ART4年以上的患者，外周血病毒载量低于检测下限（VL50拷贝mL）超过3年，CD4T细胞计数仍持续低于350Lo同时除外其他可能导致CD4+T细胞计数长期低下的原因如已知类型的免疫缺陷或免疫低下、慢性病毒感染、血液肿瘤性疾病、长期免疫抑制药物使用等。（推荐强度B,证据级别2a）具体描述：关于INR的定义并无国际通用标准（5,34）。美国卫生与人类服务涨DHHS

10、）指南建议，将经过4至7年ART后CD4T细胞计数35O-5OOL的患者定义为INR。RitaRb-SiIVa系统综述了近年来各研究中INR的定义，其中35篇研究采用了CD4T细胞阈值为35OL22篇研究采用了200/L为阈值；而36篇研究中病毒抑制时间大于12月，35篇研究病毒抑制时间大于24个月。同时参照中国艾滋病诊疗指南（2021版）,将经规律抗病毒治疗24周以上，HIV载量小于检测下限（20或50拷贝mL）定义为病毒学抑制。研究表明，HIV感染者在接受ART4年后，CD4+T细胞计数的增长将进入速率显著降氐的平台期。综合考虑，将INR的诊断标准定为接受ART4年以上的患者，外周血病毒载

11、量低于检测下限（VL50拷贝mL）超过3年，CD4T细胞计数仍持续低于35OL,同时除外其他可能导致CD4T细胞计数长期低下的原因，如已知类型的免疫缺陷或免疫低下、慢性病毒感染、血液肿瘤性疾病、长期免疫抑制药物使用等。（二）AIDS免疫重建不全的危险因素盗页警指标有哪些推荐意见：AIDSINR受到多种因素的影响，包括如基线CD4+T细胞计数、性别、年龄、地区、ART方案、ART时间、基线病毒载量、WHO分期等;而其中明确的基线CD4T细胞低,年龄较大是INR的重要危险因素（推荐强度B,证据级别2a）具体阐述：HIV患者的免疫恢复受到多种因素的影响，不同的研究纳入了不同的危险因素进行研究，缺乏同

12、质性。而JoSePhB.SemPa等的荟萃分析归纳了35项研究中的69项协变量，如基线CD4T细胞、性别、年龄、地区、ART方案、ART时间、基线病毒载量、WHO分期等多项危险因素，其中基线CD4+T细胞、性别、年龄、基线病毒载量、ART方案和时间是最为广泛研究的因素。其中较为明确的危险因素为基线CD4+T细胞及年龄。基线CD4+T细胞计数低是艾滋病患者发生INR的重要危险因素。一项纳入了6050例病毒持续抑制的多中心队列研究中发现主要的危险因素是基线的CD4+T细胞，其中CD4+T细胞100L实现免疫重建的概率仅为30%,CD4+T细胞处于350500L是CD4+T细胞100L患者实现免疫重

13、建良好的9.64倍。年龄较大的AIDS患者更容易发生INR。一项荟萃研究纳入了26项研究，发现年龄50岁以上的患者和年轻人之间平均CD4+T细胞计数的差异随ART时间延长均保持显著差异。部分研究表明基线病毒载量，低体质指数（bodymassindex,BMI）,合并HCV感染亦是免疫重建不全的危险因素之一，然而也有部分队列研究得出阴性结果。此外，一些研究采用了炎症因子如IL-6、CRP.干扰素诱导蛋白10（IP-Io）等作为INR患者的血浆标志，但与INR的关系缺乏高质量证据及可靠性，仍需要进一步的研究。（三）艾滋病免疫重建不全患者的机会性感染风险如何？推荐意见：INR患者的机会性感染风险高于

14、免疫重建良好的HIV感染者,应密切关注患者感染相关表现。（推荐强度B,证据级别2b）INR患者治疗后CD4T细胞计数细胞每增加50L,对应临床结局风险均有降低。（推荐强度B,证据级别2b）具体阐述：机会性感染是HIV感染者AIDS期后最常出现的表现，与低CD4T细胞水平密切相关，且INR患者发生机会性感染的概率高于免疫重建良好患者。大型COHERE纵向研究则提示了INR患者发生机会性感染概率显著升高。研究发现ART后病毒抑制的HIV感染者中，CD4细胞数目越低，新发机会性感染事件的风险越高，CD4+T细胞从500L到5OL,机会性感染频率上升达10倍。HIV感染者在接受有效的ART后，VL可以

15、持续低于检测下限，但仍有部分感染者的CD4+T细胞保持在较低的水平。研究发现，HIV感染者在接受ART4年后，CD4+T细胞计数的增长将进入速率显著降低的平台期。对于第4年CD4+T细胞计数仍然低于35OL的患者其58年的CD4+T细胞计数平均恢复速率仅为20l年。改善患者的CD4T细胞计数增长速率,加速免疫重建过程，能够降低INR患者发生AIDS相关事件的近期与远期风险。研究表明HIV感染者的CD4+T细胞计数每较基线增加50/L,预测AIDS疾病进展风险减少51%（95%Q,27%67%（四）AIDS免疫重建不全患者的非AIDS并发症风险如何？推荐意见：INR患者的非AIDS并发症风险显著

16、高于免疫重建良好的HIV感染者，应建议患者定期完善各脏器检查，以及时识别和控制非AIDS并发症。（推荐强度B,证据级别2b具体阐述：HIV患者在病程中可出现各种非AIDS相关并发症，包括代谢综合征、心血管疾病、骨质疏松症和骨折、肝病、肾病、HlV相关的神经认知功能障碍(HAND)以及非AIDS定义，附中瘤(Non-AIDS-DefiningCancer#NADC),这也成为了目前最影响HIV感染者预后与生活质量的因素。INR患者发生各类非AIDS相关并发症风险也更高，包括心血管疾病、骨质疏松与骨病、肝病、NADC等，这也与INR患者的免疫激活等病理机制相关。既往也有研究表明经治HIV感染者外周血CD4+T细胞数目每上升100L,