最新罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识.docx

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1、最新罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识一、概述在遗传性凝血因子缺乏症中，缺乏凝血因子vm、IX的血友病A及血友病B相对常见，与血管性血友病（VWD）构成了95%97%的遗传性出血性疾病，目前已有独立的血友病及VWD相关中国专家共识/指南。本共识所指的罕见遗传性出血性疾病（Rareinheritedbleedingdisorders,RBD）包括遗传性纤维蛋白原缺乏症（FD）、凝血酶原缺乏症（FnD）、凝血因子V缺乏症（FVD）、凝血因子V和Vnl联合缺乏症（FV+V11D）、凝血因子Vn缺乏症（FVnD）、凝血因子X缺乏症（FXD）、凝血因子XI缺乏症（FXID）、凝血因子XIII缺乏

2、症（FXIIID）及维生素K依赖性凝血因子缺乏症（VKDFD）二、RBD的流行病学及遗传特点RBD多由编码相应蛋白基因突变或者影响翻译后修饰基因突变所引起，一般为常染色体隐性遗传，近亲结婚群体发病率高于普通人群。部分异常纤维蛋白原血症及部分FXID由于突变蛋白可以影响多聚体蛋白结构功能而表现为常染色体显性遗传。由于这类疾病发病率低，对于其患病率及流行病学研究比较困难。目前主要参照世界血友病联盟发起的”2018年度全球调查”以及欧洲罕见出血性疾病（Rarebleedingdisorders）网络（EN-RBD）研究数据。各RBD致病基因及流行病学特点见表1o表1各种罕见遗传性出血性疾病（RBD）

3、致病基因、流行病学特点及分型疾病患病率（遗传方式）RBD占比致病基因（染色体）1重型疾病分型中间型轻型活性出血相关性FID1/100万(AR)、不详(AD)8.6%FGAxFGBsFGG(均位于4q28)无法测出0.1-1g/L1g/L强FHD1/200万(AR)1.0%F2(11p11-q12)无法测出10%10%强FVD1/100万(AR)7.2%F5(1q24.2)无法测出10%弱FV+V11D1/100万(AR)2.1%LMAN1(18q21.3-q22)、MCFD2(2p21-p16.3)40%弱FVDD1/50万(AR)34.4%F7(13q34)20%弱FXD1/100万(AR)

4、5.9%F10(13q34)40%强FXI1/100万(A25.F11(4q35.2)-非常DR)、1/3万6%弱(AD)FXI1/200万(A4.F13A1(6p24-p无法30%3强IIDR)7%25)F13B(1q3测出0%1-q32.1)VK1/100万(A-GGCX(2p12)s-弱DFR)VKORC1(16p1D1.2)注：FID:遗传性纤维蛋白原缺乏症；FUD:凝血酶原缺乏症；FVD:凝血因子V缺乏症；FVVI11D:凝血因子V和VIn联合缺乏症；FV11D:凝血因子Vn缺乏症；FXD:凝血因子X缺乏症；FXID:凝血因子XI缺乏症；FXIIID:凝血因子XIII缺乏症；VKDF

5、D:维生素K依赖性凝血因子缺乏症；AR:常染色体隐性遗传；AD:常染色体显性遗传；-：因因子水平与临床表型相关性弱而无分型建议三、临床特征遗传性凝血因子缺乏症根据所缺乏凝血因子抗原及活性水平的差异，可以分为含量异常（I型）及功能异常（11型）。遗传性纤维蛋白原缺乏症根据纤维蛋白原抗原/活性水平可以分为遗传性无纤维蛋白原血症、遗传性低纤维蛋白原血症、异常纤维蛋白原血症及低异常纤维蛋白原血症。RBD的主要临床表现为出血，可以发生在任何部位，但是不同疾病的临床异质性很大，因此无法使用统一的类似于血友病以残余因子活性进行疾病分型的标准。国际血栓止血学会标准化委员会（ISTH-SSC）下属的RBD工作组

6、以EN-RBD数据为主要依据（且不与其他研究结果显著冲突）,以与不同程度出血表现相关联的各因子活性定义各种RBD重型（自发性严重出血）、中间型（轻度自发性出血或诱因引起的出血）及轻型（主要为无症状）。即使如此，研究显示RBD患者血浆中残余凝血因子水平与临床出血表型还是有一定异质性（表1）。此外，少数患者有发生血栓事件的报道，主要发生在FIDsFVnD及FXIDo女性相关出血事件包括月经增多、黄体破裂及产后出血。RBD还有一些特殊的临床表现，如FlD及FXIIID可出现自发性流产，FID可发生自发性脾破裂及痛性骨囊肿,FXIIID可出现伤口愈合障碍。不同RBD临床特征见表2o表2不同罕见遗传性出

7、血性疾病临床表现疾重型（重度缺乏）患者出血部位/表现血栓事件病常见较常见少见F脐带残端出血、鼻出皮肤瘀斑、消化肌肉血无纤维蛋白原血I血、早期流产道、泌尿/生殖肿症及异常纤维蛋D道、CNSx月白原血症均有报经过多道；静脉血栓为主,动脉血栓可见F皮下出血、肌肉血肿、术后出血脑出R382H位突变有11外伤后出血、关节出血、消血栓形成报道D血、月经增多化道出血F鼻出血、月经增多、黏脐带残端、肌肉脑出非常罕见，主要V膜出血、术后出血血肿、关节出血血、消为静脉血栓D化道出血F皮肤瘀斑、鼻出血、齿脐带残端、关节脑出V龈出血、拔牙后出血、出血血、消+包皮环切出血、月经增化道出Vnl多、产后出血血DF皮肤瘀斑、

8、鼻出血、齿肌肉血肿、关节治疗后深静脉血V11龈出血、月经增多、术出血、血尿、脑栓；自发性血栓D后出血出血、消化道出亦可发生血F脐带残端、鼻出血、月脑出血、消化道X经增多、肌肉血肿、关出血、血尿D节出血、创伤后出血、术后出血F口腔出血、术后出血、有心肌梗死及静XI月经增多脉血栓的报道DFXI脐带残端出血、脑出伤口愈合障碍、IID血、皮肤瘀斑、皮下血关节出血、肌肉肿、口腔出血、创伤后血肿、鼻出血、出血、流产、腹腔出血消化道出血、术后出血VK脑出血（出生时）、脐DF带残端、腹膜后软组织D出血、皮肤黏膜出血、术后出血、儿童可能出现骨骼异常注：FID:遗传性纤维蛋白原缺乏症；FUD:凝血酶原缺乏症；FV

9、D:凝血因子V缺乏症；FVVI11D:凝血因子V和VIn联合缺乏症；FV11D:凝血因子Vn缺乏症；FXD:凝血因子X缺乏症；FXID:凝血因子XI缺乏症；FXIIID:凝血因子XIII缺乏症；VKDFD:维生素K依赖性凝血因子缺乏症；CNS:中枢神经系统四、罕见遗传性出血性疾病诊断RBD的诊断需要结合临床表现、实验室检查，必要时结合基因检测辅助诊断。（一）筛选试验筛选试验包括凝血酶原时间（PT）、激活的部分凝血活酶时间（APTTX凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）及血小板计数。不同RBD筛选试验结果见表3。重型患者所出现的异常，在轻型患者中可能处于正常范围的上限或轻度延长。FXlnD患

10、者上述筛选试验均正常。表3不同罕见遗传性出血性疾病筛选试验结果疾病PTAPTTTTFIBPLTFID延长（可正常）延长（可正常）延长降低正常F11D延长延长正常正常正常FVD延长延长正常正常正常FV+V11D延长延长正常正常正常FVHD延长正常正常正常正常FXD延长延长正常正常正常FXID正常延长正常正常正常FXIIID正常正常正常正常正常VKDFD延长延长正常正常正常注：FID:遗传性纤维蛋白原缺乏症；FHD:凝血酶原缺乏症；FVD:凝血因子V缺乏症;FV+VI11D:凝血因子V和Vln联合缺乏症；FV11D:凝血因子Vn缺乏症；FXD:凝血因子X缺乏症；FXID:凝血因子XI缺乏症；FXI

11、IID:凝血因子XIII缺乏症；VKDFD:维生素K依赖性凝血因子缺乏症；PT:凝血酶原时间；APTT:激活的部分凝血活酶时间；TT:凝血酶时间;FIB:纤维蛋白原（二）混合血浆纠正试验当PT及APTT异常时，需要通过患者血浆与正常血浆1：1混合纠正试验排除循环抗凝物。当异常PT及APTT可以被正常血浆纠正时，提示单纯凝血因子缺乏。具体方法见凝血因子vmx抑制物诊断与治疗中国指南（2018年版）中凝血因子抑制物定性试验zPT纠正试验可以参考APTT纠正试验。（三）凝血因子活性及抗原测定凝血因子缺乏症的诊断依赖于相应的因子活性检测，凝血因子活性结果通常以百分数（）表示，等同于iudlo凝血因子抗

12、原水平的测定有助于区分是含量减低和（或）功能异常，根据凝血因子活性水平及抗原水平可以将其缺乏分为工型（活性及抗原同步缺乏）及II型（活性水平降低、抗原水平正常或轻度降低）。纤维蛋白原活性值通过CLAUSS法获得。纤维蛋白原抗原水平可以通过免疫比浊法测定。异常纤维蛋白原血症的诊断是通过纤维蛋白原活性低于抗原水平的差异（Fg：C/Fg：Ag0.7）诊断，二者一致时诊断难度增加。FXIII缺乏症的诊断常用尿素（5mol/L）溶解试验，也有用1%一氯醋酸、2%三氯乙酸等。这类定性试验的敏感性较差，只能够用于FXIII：C5%的标本，会导致实际诊断率减低。FXIII：C检测更加敏感，但是目前仅极少数实验

13、室开展该项检查。FXIIID的诊断还需通过免疫学方法检测FXIII-A和（或）FXIII-B抗原水平，以准确分型。此外，有条件时可行血小板FXIII：C及FXIII-A抗原检测。（四）基因诊断通过基因检测发现致病基因的缺陷对于确定基因-表型关系及其他临床特点，如抑制物产生的预测具有重要价值。目前基因诊断的方法主要包括两种：一是基于Sanger测序的基因诊断;另一种是基于高通量测序的诊断，如靶向基因测序（Targetedgenesequencing,TGS）可以一次检测多种基因（一般将一组同种类型疾病组合，如遗传性凝血因子缺乏症、易栓症等）。目前各种检测策略均为覆盖待检基因的启动子区、外显子、剪接位点及3非翻译区，因此当临床高度怀疑某种RBD但是上述区域未检测出致病突变时，需要考虑其他少见突变，如大片段缺失、深部内含子突变及基因倒位等。对于检测出的突变，也需要结合临床表型及实验室检查综合判断。（五）鉴别诊断要点1 .抗体介导的凝血因子缺乏：直接针对凝血因子的抗体（获得性凝血因子抑制物）可以导致相应凝血因子缺乏，罕见但可发生于任何凝血因子。这类疾病一般既往无出血病史、无家族史，常因出血或筛选试验异常而进一步检查。除相应凝血因子活性降低外，混合血浆纠正试验显示延长的