安慰剂效应的分子机制研究及应用进展2023.docx

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1、安慰剂效应的分子机制研究及应用进展2023摘要随机临床试验中无药理活性的安慰剂可引发人体产生积极的生理反应，从而具有缓解疾病症状的作用，被称为安慰剂效应。本文总结了安慰剂效应机制的研究进展，介绍了整合框架理论、安慰剂组学研究及安慰剂效应的分子机制研究。多巴胺、阿片类物质、5-羟色胺和内源性大麻素等信号系统中的分子可能参与了安慰剂效应，也参与了抑郁症等精神疾病的发生发展。这提示安慰剂效应和抑郁症可能存在共同的作用分子，为抑郁症的临床治疗和药物设计提供了新的启示。安慰剂效应是在安慰剂作用下人体所产生的生理或心理症状得以改善的反应。安慰剂泛指任何不具有药理活性作用的事物，常被用作随机对照试验(ran

2、domizedcontrolledtrial,RCT)中的对照，来检验评价测试组的效果。自20世纪中叶，已有大量研究表明安慰剂效应真实存在，不同于疾病在未经治疗下自发的症状缓解并转归痊愈1,20然而安慰剂效应具有较大波动幅度：不同患者甚至同一患者对于相同疾病的治疗或是在不同时间里重复相同治疗方式下所产生的安慰剂效应可能差异较大3；有时还可能产生反安慰剂效应而迫使停止常规的药物治疗4L那么不具有药理活性的安慰剂如何产生症状改善效应引起了一定的关注。虽然有很多理论，如期望介导的信念反应假说、信念与期望转换假说等5阐述了安慰剂效应的发生，如积极的心理期望在安慰剂触发下可以产生!区体上的自愈反应，但都

3、未涉及安慰剂效应的生物学机制。虽然医学发展有了巨大的进步，但有些疾病还没有有效的治疗手段，如何发挥安慰剂效应提高人体的自愈能力是当代心身医学需要关注的问题。另一方面,一些新药的作用靶点可能作用于安慰剂效应的分子信号传导通路，从而导致RCT中新药试验组与安慰剂对照组间没有显著差异。如何规避安慰剂效应分子信号传导通路上的分子靶点，提高药物的特异性和有效性是新药研发时不可回避的问题，有待于安慰剂效应的生物学分子机制研究。本文中在总结了近年来安慰剂效应的分子机制研究进展的基础上，提出了其可能的应用。一、安慰剂效应机制的理论研究安慰剂效应是一种因人而异又因时事而异的非常复杂的人类表型特征，体现了药物治疗

4、效果中的非药理学因素1L1项研究中对比分析了服用标示为安慰剂的利扎曲普坦与标示为利扎曲普坦的安慰剂的高血压患者治疗反应，结果显示利扎曲普坦与安慰剂的药效相近，但当患者服用了实际标示的利扎曲普坦药物时，其药效增加了约50%61其他药物等治疗方法也有类似实际标示的药物才有明显药效的情形，如B-受体阻断剂治疗心血管病、吗啡治疗术后疼痛以及下丘脑刺激疗法治疗帕金森病等。由此诞生了一门全新的以使用药物的社会、文化和物质背景为研究内容的学科即社会药理学，其将有助于揭示药物治疗效果中的安慰剂效应机制。而MilIer和Colloca7综合了各种安慰剂效应的不同机制提出了整合框架理论，认为安慰剂效应是心理期望通

5、过中枢神经系统所产生的一种习得性反应。患者接受安慰剂干预治疗时，在一些暗示下可能回忆起过往经历和感觉，不同的暗示线索可以被整合形成一个统一的概念框架模型,进而产生一种心理期望，通过神经系统影响内在的身心健康及外在的干预效果。同时，该理论认为安慰剂效应和反安慰剂效应可能具有不同的心理-生理交互的生物学机制,但二者同样是由先前的经验来决定最终的心理预期。而且在人成长过程中形成的意识或潜意识也参与了整合的全过程。二、安慰剂效应机制的试验研究进展最初针对安慰剂效应的试验性研究主要集中在行为学的观察和分析。Bingel等8发现在积极言语引导下镇痛药雷米芬太尼的镇痛效果显著增强，而在消极言语引导下雷米芬太

6、尼的镇痛效果会减弱。Colloca和Miller9发现与只接受了1次有关安慰剂治疗的学习训练相比，接受过多次学习训练的受试者可以产生更强且更持续的镇痛作用。这提示学习训练在安慰剂发挥效应的过程中起着重要作用，可能会影响认知以及与安慰剂效应相关的神经连接；而且这些学习训练过程还包括了其他生物的条件反射等行为。依据整合框架理论，安慰剂效应可能存在多种形成机制,近年来神经生物学，特别是神经影像技术的发展有效地推动了安慰剂效应的生物学机制研究。目前常用的脑静态成像技术有CT、MRl和正电子发射断层扫描(photonemissiontomographyfPET);常用的脑动态成像技术有脑电图(elect

7、roencephalogram,EEG)、脑磁图(magnetoencephalogram,MEG)、功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)和近红外光谱(nearinfra-redspectroscopy,NIRS、常被提及的安慰剂效应是安慰剂镇痛作用，它已成为研究安慰剂效应生物学机制的主要模型。人体受疼痛刺激会产生痛觉信号，痛觉信号沿着脊髓的神经纤维传导到脑的不同部分，如中脑导水管周围灰质、下丘脑、丘B面核、杏仁核和前扣带皮质吻侧部，进而驱动身体采取措施。1项针对603名参与刺激疼痛研究的健康受试者fMRI数据的Meta分析结果显示，

8、在对安慰剂有反应的个体中，上述痛觉信号传导到的脑区的活动会减少，而前额叶皮质的活动会增加，前额叶皮质在情感/动机、认知、奖励和学习的整合中发挥基本作用10L对正畸疼痛患者进行任务态和静息态fMRI头部扫描，结果显示患者服用安慰剂后中央前回、额上回、顶叶上小叶和边缘上回的活动明显降低；在服用安慰剂前被痛觉信号激活的患者前扣带皮质在服用安慰剂后会被抑制，前扣带皮质与眼窝前额皮质之间的功能连通性降低11L这提示安慰剂效应可抑制初级感觉皮质和前扣带皮质的活动。EEG研究结果也显示使用安慰剂后大脑会发生动态变化,与痛觉相关的脑区激光诱发电位明显降低121也有研究显示用标记为利多卡因的惰性镇痛药产生的安慰

9、剂效应可增强尾状核、前扣带回皮质、腹内侧前额叶皮质和右背夕M前额叶皮质的激活；而同样的药标记为辣椒素所产生的反安慰剂效应可增强膝前和膝下扣带回皮质、双侧岛叶等脑区激活1301项反安慰剂效应痛觉过敏的研究结果显示，前额叶区、脑干和脊髓之间的神经连接介导了这种反安慰剂效应14O这些研究结果提示安慰剂发挥效应过程中认知等神经通路与疼痛神经通路发生了交互作用。此外,非侵入性脑刺激(non-invasivebrainstimulation,NIBS)技术,如经颅磁刺激和多焦经颅电刺激，依靠电磁原理通过产生皮质电场来影响神经活动，被用来验证安慰剂效应中不同脑区神经的作用。NIBS已被广泛应用于研究认知和感

10、觉等领域的神经基础，通过调控不同脑区神经的活性和兴奋度修复精神和神经疾病的大脑生理活动15o已有研究表明通过经颅磁刺激暂时中断前额皮质的功能可以完全阻断安慰剂镇痛效应161项Meta分析总结了安慰剂效应的潜在神经靶点，结果提示安慰剂效应不仅可通过单个脑区，还可通过不同脑功能网络间复杂动态的相互作用而实现；基于此，研究者提出了利用NIBS技术增强和抑制安慰剂效应相关的脑功能集群连接的方案，如连接背外侧前额叶皮质和亚膝部扣带回皮质的白质束170采用碳11标记雷氯必利与D2/D3多巴胺受体的偶联作为PET研究中多巴胺活性的指标，结果显示在帕金森病患者中安慰剂效应可增加背纹状体(尾状核和壳核)的多巴胺

11、释放18另一项PET研究显示服用标记为活性抗抑郁药的安慰剂的患者抑郁症状有所减轻，在与情绪、应激调节和抑郁症相关的神经网络中阿片类神经元的兴奋性增加190Scott等20也发现安慰剂效应依赖于多种神经递质网络，如内源性阿片能系统和多巴胺奖赏系统等脑网络，涉及脑的意识、认知和信念的调节机制。因此，为了阐明安慰剂效应的具体分子机制，尚需从整体上系统地对行为和神经影像数据背后的生物分子进行深入研究。安慰剂效应是一种极其复杂的表型，因此过于简单化的行为学分析方法不足以阐明安慰剂效应的关键性生物学机制。有学者提出了安慰剂效应的心理-神经-内分泌-免疫（psycho-neuro-endocrine-imm

12、une,PNEI）基础，用于概括安慰剂效应的生物学机制21,但这仍需深入到分子层面揭示有关机制。安慰剂效应与人类的其他复杂表型相似，受环境和遗传因素的共同影响22个体基因组的差异及变异会影响生物大分子（DNA、RNA和蛋白质）功能网络的作用，从而使不同个体，以及同一个体对不同病症所产生的安慰剂效应不同。因此，在基因组水平上了解遗传突变与安慰剂效应的相关性将有助于揭示安慰剂效应的分子机制和分子靶点。近年来，基于高通量检测分析技术的大规模组学（如基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组等）研究为系统地发现安慰剂效应的基因和分子靶点提供了前所未有的机会。安慰剂组学便是通过检测、收集和分析不同组学数据，筛

13、选安慰剂效应的潜在分子靶点，揭示不同生物分子在安慰剂效应中的作用230目前少量有关安慰剂效应的组学研究结果支持安慰剂效应分子机制的复杂性，以及多巴胺、阿片类物质、内源性大麻素和5-羟色胺等神经递质信号传导通路均与安慰剂效应存在一定的联系24,25,具体的分子靶点0三、安慰剂效应的分子机制1项治疗急性恶心的研究中首次采用蛋白质组学方法揭示血浆中安慰剂效应的相关蛋白，与无治疗组相比，安慰剂治疗组中有74种蛋白发生了显著性变化；其中恶心症状相关的蛋白(如急性期蛋白和炎症指标蛋白)发生减少，而在社会依恋和隶属关系中发挥关键作用的神经肽等发生显著性增加；此外，利用免疫球蛋白、血清蛋白酶、氧化应激相关蛋白

14、、多巴胺受体结合蛋白等构成的数学预测模型，可以识别安慰剂治疗组中安慰剂效应的应答者和无应答者26然而该研究只针对10O名健康志愿者开展，结果还有待进一步验证。候选基因与性状间的关联性分析是最简便而直接的研究性状潜在分子机制的方法，也是目前使用最多的分析方法。1项关于抗抑郁药安非他酮的RCT中研究者分析了安慰剂对照组中257例抑郁症患者对安慰剂治疗的不同反应和缓解程度与34个候选基因中532个单核昔酸多态性的相关性,结果显示经校正后糖皮质激素受体(nuclearreceptorsubfamily3groupcmember1,NR3C1)基因中rs1048261和单胺氧化酶A(monoamineo

15、xidaseA,MAOA)基因中rs6609257与安慰剂的反应程度显著相关；5-羟色胺受体2A(5-Hydroxytryptaminereceptor2A,HTR2A)未进行统计学校正前不仅有部分突变位点与患者对安非他酮的病情缓解程度显著相关，还有其他不同突变位点与患者对安慰剂的病情缓解程度显著相关，而进行统计学校正后，HTR2A基因仅与安非他酮的病情缓解程度显著相关27L该研究为目前规模较大的1项有关安慰剂效应的遗传相关性研究，研究者分析了抑郁症患者在安慰剂作用下的反应和病情的缓解程度，及其相关的基因遗传因素，不仅支持HTR2A基因可能对抑郁症的病情缓解很重要，还支持安慰剂和抗抑郁药治疗的

16、病情缓解作用可能通过相似的分子信号传导通路而发生。另有一些小规模安慰剂效应候选基因关联分析结果显示，多巴胺系统中儿茶酚-0-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT焦因中rs4680(Val158Met)与肠易激综合征患者所产生的安慰剂效应显著相关28,是安慰剂效应的潜在分子靶点。多巴胺受体3(dopaminereceptor3,DRD31多巴胺P-羟化酶(dopaminebeta-hydroxylase,DBH)等基因也被发现存在安慰剂效应的潜在分子靶点291项针对160名健康志愿者的安慰剂镇痛效应的遗传因素研究中，对阿片受体mu1(opioidreceptormu1iOPRM1)基因中rs1799971(Asn40AspCOMT基因中rs4680和脂肪酸酰胺水解酶(fattyacidamidehydr