新生儿高胆红素血症的管理（完整版）.docx

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1、新生儿高胆红素血症的管理（完整版）摘要新生儿高胆红素血症在临床上表现为黄疸，是一种普遍存在且常为良性的代谢状态，但也是出生后第1周住院的重要原因。目前认为，血中胆红素是最强超氧化物，具有过氧自由基清除活性。然而，高胆红素血症不受控制或快速升高可达神经毒性浓度，引起潜在的中枢神经系统后遗症。血中胆红素的保护作用和神经毒性风险之间是否达到适当的平衡，决定了黄疸新生儿的健康状态。为规范管理新生儿高胆红素血症（黄疸），多个国家先后制订了临床实践管理指南。现整理美国儿科学会及多国指南的主要内容并做简要解读，以便国内儿科医师在临床诊治实践中借鉴和参考。关键词婴儿，新生；高胆红素血症；黄疸；管理；指南新生儿

2、高胆红素血症在临床上表现为黄疸，是一种普遍存在且常为良性的代谢状态，但也是出生后第1周住院的重要原因。这种情况可因胆红素的生成超过肝肠胆红素的清除，使代谢失衡所致。如果没有适当的监测和治疗，血中胆红素浓度过高会使某些新生儿面临神经损伤的风险1。胆红素对机体有利也有弊。胆红素是一种有价值且有效的抗氧化剂；在体外即使在纳摩尔浓度下，通过胆红素和胆绿素之间的氧化-还原循环，也能发挥活性作用。目前认为，血中胆红素是最强超氧化物，具有过氧自由基清除活性。然而，高胆红素血症不受控制或快速升高可达神经毒性浓度,引起潜在的中枢神经系统后遗症。因此，血中胆红素的保护作用和神经毒性风险之间是否达到适当的平衡，决定

3、了黄疸新生儿的健康状态。这促使全球日益美注新生儿黄疸lo1、概述为规范管理新生儿高胆红素血症（黄疸），多个国家先后制订临床实践管理指南。1994年美国儿科学会（AAP）首先发布指南（适用于胎龄237周的足月儿），并在2004年和2022年更新（适用于胎龄235周的新生儿）2-6o英国国家卫生医疗质量标准署（NICE）7-8和澳大利亚昆士兰卫生局（QH）9已多次更新指南。加拿大儿科学会（CPS）10、欧洲儿科研究学会（ESPR）和AAP11、法国新生儿学会（SFN）12、意大利新生儿学会（ISN）13、西班牙儿科学会（AEP）14、挪威儿科学会（NPA）15、荷兰儿科学会（DSP）16、以色列新

4、生儿学会（INS）17、土耳其新生儿学会（TNS）18、南非医学会（SAMA）19、全印度医学科学研究所（AIlMS）20也制订了管理指南。DSP还专门制订了早产儿高胆红素血症统一治疗阈值的国家指南21。日本神户大学（KobeUniversity,JP-KU）于2017年修订了1992年的早产儿高胆红素血症治疗标准22。据调查，许多国家没有制订正式指南，经过修改后广泛采纳AAP指南1,15,23=AAP循证临床实践指南制订和实施手册建议，如果强有力的证据支持临床实践的重大变化或目前的指南有可能损伤患儿，就应定期审查和更新临床实践指南6oAAP指南（2022年版）依据总体质量证据和建议强度，将至

5、关重要的建议格式化为25条重要举措陈述（keyactionstatements,KAS）oKAS1为评估风险；KAS2为降低风险的措施；KAS37、12、13为检测；KAS10、11、15为治疗；KAS1623为升级处理；KAS14为探讨潜在原因；KAS8、9、16、24、25为随访和教育。然而，制订AAP指南的委员会建议，在修改这些指南供美国境外使用时，应谨慎并结合当地专业知识。指南不适用于胎龄35周的早产儿，他们通常在新生儿重症监护室（NICU）接受管理51法国Renesme等24使用AGREE-11评价工具评价了7项指南的质量，分析了指南的管理模式（筛查、治疗、随访等）。结果显示，这些指

6、南的质量差异较大；临床管理在指南之间无显著差异。NlCE指南的质量最好。国内Zhang等25使用AGREE-11工具评价了12项指南。指南平均得分为36%89%,在表达清晰度方面得分最高，在开发严谨性方面得分最低。多数指南中诊断建议相对一致，但危险因素、治疗起始阈值和药物治疗建议各不相同。有些国家修改并采纳AAP指南，2022年版也是目前最新版本。但不同国家的指南关注重点不同。为方便国内儿科医师在临床诊治实践中借鉴和参考国际上的优质指南，现以AAP指南（2022年版）为主，与多国指南进行比较，突出多国指南的独特之处和最新证据，并做简要解读。2、基本概念2.1高胆红素血症（hyperbi1iru

7、binemia）目前多个国家的指南采用AAP高胆红素血症小组委员会前任主席兼AAP指南（2004年版）执笔人Maisels提出的定义，即新生儿血清胆红素浓度超过同龄（按出生后小时计算，即时龄）新生儿的第95百分位数参考范围26。根据血清总胆红素(TSB)升高的程度，胎龄235周的足月和近足月儿高胆红素血症分为以下类型：TSB2291umol/L(17.0mg/dL)为显著型significant(或需要光疗),TSB342mol/L(20mg/dL)为重型(severe),TSB2428Umol/L(25mg/dL)为极重型(extreme),TSB513umol/L(30mg/dL)为危险型

8、或危重型(hazardous或critical)1,13,27o因编码胆红素代谢基因的多态性和突变、种族和民族差异、胎龄、母乳喂养的发生率和其他流行病学因素的影响，正常胆红素浓度和高胆红素血症的发生率在人群和民族之间差异很大28。2.2黄疸(jaundice)QH指南指出，黄疸是血液中胆红素浓度升高的临床征象。由于胆红素在皮肤、黏膜和结膜中积聚，新生儿呈黄色外貌。当胆红素的生成、结合和清除之间失去平衡时，就会发生高胆红素血症9。TNS指南描述黄疸是由体内胆红素浓度升高(高胆红素血症)引起的皮肤和巩膜黄染18oMaisels26认为，黄疸是大多数健康新生儿的重要临床征象。就像呼吸急促、心动过速和

9、红细胞增多症一样，是一个短暂的事件。与年长儿和成人不同，新生儿呼吸4060次/min,心率120160次/min,红细胞比容(压积)通常60%随时间推移，这些数值均恢复到正常水平，新生儿的胆红素浓度也是如此。但健康足月儿TSB342Llmol/L不属于生理性黄疸，存在高胆红素血症，通常找不到原因，借助新的检测技术有可能会发现原因。因此，应当废弃生理性黄疸和病理性黄疸这2个术语。尽管AAP、CPS、ISN、NPA、DSP、INS、TNS、SAMA指南均已取消生理性黄疸”和“病理性黄疸”，但目前有人仍习惯性使用这2个过时的术语。2.3迁延性黄疸（prolongedjaundice）目前NICE、Q

10、H、TNS指南使用的定义为足月儿黄疸持续时间2周、早产儿3周。多数为母乳性黄疸，不建议停止母乳喂养，呈自限性过程，一般12周龄前消退。TSB在出生第5-6天达到峰值，一般不超过200HmoI/L。如果直接胆红素（direct-reactingbilirubin,DRB）浓度升高,往往是病理性的,则应查找胆汁淤积的原因（如胆道闭锁）8-9,18。2.4急性胆红素脑病（ABE）QH指南定义胆红素脑病为非结合性（unconjugated）高胆红素血症引起的获得性代谢性脑病9,NICE指南提出了ABE的基本要素:胎龄237周，TSB2342mol/L（20mg/dL）；胆红素浓度快速升高,升高幅度8.

11、5Umol/（Lh）（每小时8.5mol/L）；具有ABE的临床特点8。AAP指南描述重型黄疸患儿在早期可出现嗜睡、张力减低和吸吮力差。中期为中度昏迷、躁动和肌张力增高，有些患儿发热和高声啼哭，这些症状与嗜睡和张力减低可交替出现。肌张力增高表现为颈部（颈后）和躯干（上肢）向后拱起。有时在此阶段紧急换血有可能逆转中枢神经系统异常。晚期神经系统损伤通常为不可逆的，出现明显的颈后倾-角弓反张、尖叫、不能进食、呼吸暂停、高热、深度昏迷，有时癫痫发作和死亡3o2.5核黄疸（慢性胆红素脑病）QH指南定义核黄疸（kernicterus）为未联结的（UnboUnd）非结合性胆红素穿过血脑屏障使大脑呈黄色9=A

12、AP指南提出，使用急性胆红素脑病一词来描述出生第1周出现的胆红素毒性作用的急性表现，并保留核黄疸一词用于慢性胆红素脑病的永久性后遗症。在慢性胆红素脑病中，存活的患儿可出现严重的手足徐动样脑性瘫痪、听觉功能障碍、牙釉质发育不良、仰视麻痹，以及较少见的智力和其他障碍。多数核黄疸患儿在胆红素脑病急性期表现出上述部分或全部征象。偶有患儿胆红素浓度很高，随后出现核黄疸征象，但很少有ABE早期临床症状3。JP-KU指南提出早产儿慢性胆红素脑病的拟定诊断标准。新生儿期病史包括：（1）早产（尤其是极早产）；（2）在NICU住院期间出现高胆红素血症。婴儿期体检结果包括：（1）伴或不伴耳聋的听神经病型听力障碍；（

13、2）伴有手足徐动或肌张力障碍的脑性瘫痪或运动发育迟缓；（3）动眼神经麻痹引起的向上凝视麻痹；（4）牙釉质发育不良。检查结果包括：（1）婴儿期头部磁共振成像（MRD示苍白球的高强度信号；（2）高度异常的听性脑干反应（三90分贝）22。2.6低胆红素核黄疸（lowbilirubinkernicterus）NICE指南指出，在有危险因素的足月儿和早产儿中，胆红素浓度较低时也会发生核黄疸8工WatChk。和MaiSeIS29提出，低胆红素核黄疸的定义是指在TSB浓度通常推荐的换血阈值时出现的核黄疸。根据定义，TSB浓度换血阈值时,不考虑具有神经毒性，但发生了核黄疸。目前的换血治疗阈值同时反映了TSB和

14、呈现神经毒性的危险因素。这些危险因素包括：（1）胎龄较小；（2）血清白蛋白25gLi（3）TSB浓度迅速升高（提示溶血性疾病）；（4）脓毒症；（5）临床状态不稳定。新生儿有以下1种或多种情况，则视为临床状态不稳定：（1）血液PH值7.15；（2）出生24h内血液培养阳性，脓毒症；（3）24h内呼吸暂停和心动过缓需要心肺复苏（袋式面罩通气和/或插管）；（4）24h内低血压需要加压支持；（5）采血时正在机械通气。虽然早产儿低胆红素核黄疸罕见，但仍是一种不可预测且难治的脑损伤形式。3、危险因素2004年AAP指南强调的重点为降低重型高胆红素血症和胆红素脑病的发病率，同时尽量减少意外损伤的风险3o预防

15、重型高胆红素血症和胆红素脑病的关键为出院前风险评估及随访4,30o2022年AAP指南再次强调评估危险因素和随访的重要性5。虽然NICE、QH、ISN、SFN、SAP、AIIMS指南均涉及危险因素，但2022年AAP指南几经更新，证据基础更广泛，两类危险因素的内涵更明确。3.1高胆红素血症的危险因素AAP指南中的危险因素包括：（1）胎龄较低；（2）出生24h内出现黄疸；（3）出院前经皮胆红素（TCB）测量值或TSB浓度接近光疗阈值；（4）根据TSB或TcB的快速升高而确定或怀疑任何原因所致的溶血出生24h内5.1RnIOl/（Lh）（每小时0.3mg/dL）或此后3.4mol/（Lh）（每小时0.2mg/dL）；（5）出院前接受过光疗；（6）父母或兄弟姐妹曾有光疗或换血史；（7）家族史有遗传性红细胞疾病包括葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症；（8）纯母乳喂养，但摄入量不足；（9）头颅血肿或明显挤压伤；（Io）唐氏综合征；（II）糖尿病母亲分娩的巨大儿5。研究显示，纯母乳喂养、G6PD缺乏症、ABO血型不合溶血病和早产是新生儿高胆红素血症的危险因素31。2022年9月埃塞俄比亚的一项系统评价和Meta分析显示，在中低收入国家，新生儿黄疸是一个重要的医疗负担，占全球儿童死亡率和发病率的很大一部分。在埃塞俄比亚，产程延长、ABO血型不合、Rh