2023性激素水平对老年患者术后谵妄影响的研究进展.docx

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1、2023性激素水平对老年患者术后澹妄影响的研究进展男性和女性的衰老过程与性激素生理水平的显著变化相关，衰老导致的大脑功能明显减退是术后退妄(postoperativedelirium,POD)发生的基础。性激素水平的下降削弱了对大脑功能的保护，可能是影响老年患者POD发生率增加的因素,大量证据表明性激素与年龄相关的认知变化及认知能力下降有关1o本文将重点阐述性激素对大脑功能的影响以及探讨性激素替代疗法用于防治POD的应用前景。1年龄和性别对POD发生率及分型的影响高龄是POD的一项独立危险因素，且随着年龄的增加，POD的发生率显著增加。年龄265岁患者POD发生率是年轻患者的210倍，年龄27

2、5岁患者POD发生率则比年龄60-69岁患者高2倍2-3。Pc)D患者表现分为不同的运动亚型：低活动型、高活动型和混合型。低活动型POD的特征是活动性及警觉性降低、退缩、无意识和言语减少，主要症状为嗜睡、沉默不语、安静不动和认知分离等，常被临床忽略。高活动型POD则表现为激越、游荡、易激惹和幻觉等，患者有明显的烦躁不安、突发攻击和胡言乱语等症状，一般易为医护人员或家属关注。混合型POD则表现出高活动型和低活动型POD的部分临床特点。低活动型POD是最常见的POD类型，占比高达92%1,4-5在按年龄和性别划分POD表型的研究中发现，年龄可能会影响POD症状的严重程度，但对POD特征影响轻微,而

3、性别与PoD表型关系显著,男性主要表现为高活动型POD,女性则发生低活动型POD的概率较高6。2不同性别老年患者性激素水平的生理性改变性激素，包括雌激素、孕激素和雄激素等，由下丘脑唾体性腺轴调节。神经内分泌调节机制非常复杂，可描述为：下丘脑释放促性腺激素释放激素，刺激垂体前叶分泌促性腺激素,通过血液运输,刺激性腺释放性激素，同时这些性激素通过抑制促性腺激素释放激素的释放来完成内分泌负反馈调节。在女性中，雌激素和孕激素的产生随着生殖系统衰老而大幅降低。随着女性年龄的增长，平均年龄51岁时经历自然更年期。绝经过渡过程通常需要58年，并导致一系列的临床症状，50%80%的女性在更年期过渡期会出现血管

4、舒缩症状、睡眠障碍增加、言语记忆减少、抑郁症状、疼痛等躯体症状8。与绝经后女性性激素水平急剧下降相反，在整个正常衰老过程中男性性激素水平经历了缓慢而渐进的下降引。衰老还可以改变性激素信号转导。在绝经之前，女性的雌激素多于雄激素，绝经后女性则处于雄激素状态，因为绝经后女性的卵巢可以继续产生雄激素，而雌激素水平则大幅度下降。一般来说,女性的雌激素水平高于男性，然而由于睾酮的芳香化,老年男性的雌激素水平高于老年女性9。3老年患者性激素水平差异对脑功能及POD发生率的影响有研究提示性激素水平与意识状态有关，Buchanan等9发现性激素似乎在调节全麻和术后恢复的性别相关差异中发挥作用，根据达到相似麻醉

5、深度所需的剂量和停止麻醉药物输注后的恢复时间进行评估，女性从全麻中苏醒的速度比男性快，表明女性对镇静作用有明显的抵抗；在全身麻醉时、同等用药浓度下，女性的BIS值更高，表明女性似乎对麻醉药物的敏感性较低。由于全麻的状态取决于药物对大脑和脊髓中不同类型受体的作用,雌激素和孕激素可以通过影响大脑和脊髓中的受体进而影响其兴奋性来发挥作用，这可能是导致女性对麻醉药物不敏感的原因，而这种不敏感性也部分导致了女性意识障碍的风险明显增加。性激素参与调节多种神经保护途径，从而影响认知功能。在育龄期，男性脑卒中的发病率和病死率高于女性；而绝经后，受脑卒中影响的女性多于男性，绝经后女性比男性面临客观记忆障碍和主观

6、记忆障碍的风险增加,这一风险因月经初潮年龄、绝经年龄和生育期而异，这可能有助于分析认知衰退中性别差异的潜在机制，并指导预防老年女性和男性认知障碍的精确干预10T1。Hirsch等12以及Beam等口3的研究指出，女性比同龄男性更容易出现POD,且认知能力下降更快IIAtim等口4的研究发现，约31.80%的女性有严重的神经认知障碍，而男性则为21.11%,老年女性患者出现严重神经认知障碍的可能性更高，这可能是由于多种因素造成的，包括女性的寿命一年龄的增长以及绝经后缺乏雌激素等。一项老年男性性激素水平和认知功能关系的研究发现，睾酮、二氢睾酮、雌二醇、雌酮、黄体生成素和卵泡刺激素等激素水平随着年龄

7、变化而变化，这些变化与认知能力的下降密切相关15。尽管如此，也有研究得出了相反的结论，Avila-Funes等16在皮质醇和雌二醇与PClD相关性的研究中发现发生PoD的女性的雌二醇水平更高,这一发现可能与雄激素向雌二醇的外周芳香化增加有关，而糖皮质激素暴露也可诱导雄激素向雌激素的外周芳香化，从而导致雌激素水平升高。4不同性激素对脑功能的影响存在差异黄体酮、雌激素和雄激素是众所周知的宙体性激素，由于一些脑细胞具有局部合成这些性激素的能力，也被认为是神经类固醇。研究证实它们在大脑中具有非生殖性作用，特别是在神经保护和神经萎缩方面。合成性激素的原料为胆固醇，首先生成孕烯醇酮，随后转化为黄体酮、睾酮

8、，再转化为雌二醇。而雄激素向雌激素的转化，是由芳香化酶催化的，包括大脑在内的不同组织中都表达了芳香化酶1704.1雌激素雌激素通过结合和激活雌激素受体参与调节神经分化、增殖，神经炎症,胆固醇代谢，突触可塑性等过程。雌激素的下降与大脑的许多变化有关,包括认知变化、对睡眠和情绪的影响口7。雌激素对脑保护效应的机制比较复杂，包括神经传递的改变以及神经营养和神经保护作用。雌激素受体在控制记忆执行认知功能的大脑区域很丰富，促进基底前脑和海马神经元细胞生长和存活。雌激素还可以通过维持糖酵解代谢来影响认知过程，防止自由基增殖导致大脑利用葡萄糖进行有氧糖酵解功能的失调。此外，雌激素在氧化应激、兴奋性神经毒性、

9、缺血和细胞凋亡模型中表现出神经保护作用18-21。4.2孕激素许多旨在确定雌激素对大脑的作用的研究都使用卵巢切除的啮齿动物作为实验模型。切除卵巢不仅导致循环中雌激素的损失，还导致黄体酮的损失。同样，人类进入更年期不仅雌激素水平急剧下降，黄体酮水平也急剧下降。事实上，黄体酮已被证明在细胞模型、动物模型和人类中都具有神经保护作用22。黄体酮主要由黄体和胎盘产生，在一些动物模型中，黄体酮会影响认知能力，其在人类认知中的潜在作用与女性相关。在绝经后6年内且未使用激素治疗的女性中，黄体酮水平与言语记忆和整体认知呈正相关。一些使用激素治疗的绝经后女性的观察性研究也引起了人们对孕激素的认知损害效应的关注23

10、。4.3雄激素雄激素在维持脑功能中起重要作用，可以通过增加线粒体中ATP的产生来提高细胞的生物活性，增加抗氧化活性，调节氧化还原稳态，增加血管张力，增强血管生成和脑血管重塑，减弱氧化应激，减少血管损伤，维持血脑屏障的完整性，从而发挥神经保护作用。雄激素还可以在大脑的海马组织中合成，改善突触的可塑性并延缓神经元细胞凋亡，影响大脑的认知功能24。对于老年男性，除了大脑老化引起认知功能障碍外，衰老引起的低雄激素水平会进一步加剧大脑认知能力下降。在女性中，虽然雄激素不是主要的性激素，但已经证明雄激素缺乏与认知障碍密切相关。雄激素剥夺疗法通常作为前列腺癌的治疗方案,超过50%的前列腺癌患者接受这种疗法，

11、其中25%50%的患者出现了认知障碍，这一现象也证明了雄激素对认知功能的影响25。对二氢睾酮在脂多糖诱导的神经炎症中作用的研究表明，二氢睾酮抑制了脂多糖诱导的促炎因子的释放，雄激素替代疗法可以作为改善神经炎症相关疾病中认知和行为功能的潜在治疗策略26-28。5性激素替代疗法对脑功能的影响近期有研究表明，阿尔茨海默病在认知能力、生物标志物、脑病理学等方面的表现因性别而异，而性别差异的生理机制与更年期过渡密切相关，这是一种女性特有的中年神经内分泌过渡状态，通常以生殖系统衰老告终，包括雌激素调节系统的破坏以及多个认知领域的损伤。脑成像研究表明，与绝经前女性和同龄男性相比,4060岁的围绝经期和绝经后

12、女性表现出阿尔茨海默病的特征表现,即脑代谢活动减少和B淀粉样蛋白沉积增加29。外源性雄激素对认知的影响一直是随机对照试验的热点，然而长期使用雄激素对健康的损害是公认的，尤其是对精神方面的影响，包括精神病、澹妄、躁狂、抑郁和攻击性等，通常不推荐其作为男性或绝经后女性的认知疗法30。虽然黄体酮在女性的绝经期激素治疗中常规与雌激素联合使用，且影响参与记忆的大脑区域，但很少有研究在性激素替代疗法中单独使用黄体酮。在接受纯雌激素治疗10年或更长时间的80岁以下的病例和对照组中，痴呆患病风险降低；在使用雌激素孕激素治疗59年和10年及10年以上时间的女性中，发现患阿尔茨海默病的风险增加。生物学研究表明，尽

13、管雌孕激素均对大月齿有神经保护作用，但孕激素与雌激素联合用药仍可能会导致相反的结果,因为孕激素可以抵消雌激素的作用31。因此，雌激素一直是性激素替代疗法在认知领域应用的焦点32。女性的认知功能试验通常使用血清雌二醇作为生物标志物，因为较高的血清雌二醇水平与言语、记忆、工作等能力显著增强相关。绝经后女性血清雌二醇水平降低与认知障碍的发生率有关，而接受性激素治疗的绝经后女性在神经心理认知测验中的表现更好。海马是一种高度可塑的结构，随着年龄的增长，女性认知能力下降与海马体积减小相关，而血供丰富的海马组织体积也更大33-34。正在接受性激素替代疗法（雌激素疗法、孕激素疗法、雌激素+孕激素疗法）治疗的绝

14、经后女性，海马体积大于既往接受过性激素替代疗法的女性以及从未使用过性激素替代疗法的女性和男性；服用外源性雌二醇可防止海马缺血引起的神经元细胞死亡35。尽管许多观察性研究表明性激素替代疗法有益于认知功能并降低认知障碍的发生率，但2003年妇女健康倡议中对65岁以上女性进行的记忆和认知衰老方面的研究结果并不支持这一结论。研究证实，如果在自然绝经或手术绝经后早期开始性激素替代疗法，更接近更年期过渡时期，这可能对认知功能更有益；如果在完全绝经后给予雌激素，则对大脑的不利影响更大，即雌激素对健康神经元表现为保护作用，而随着绝经时间的延长，对受损神经元则表现出损害作用。针对这些发现，提出了关键期假说和健康

15、细胞偏倚来解释雌激素治疗在不同年龄绝经后女性间的显著矛盾效果。这两种假设都强调了绝经开始时性激素治疗时机的重要性，为随后探索雌激素在脑保护中的多方面和复杂作用开辟了新的途径36-37。同时Ma等38的研究发现，雌激素的神经保护作用具有明显的剂量依赖性，即生理剂量的雌激素水平在体内和体外都表现出强大的神经保护作用,而超生理水平的雌激素会通过减弱细胞增殖和增加细胞凋亡表现出神经损伤作用。这些结果为临床医师用雌激素替代疗法治疗自然绝经或手术绝经女性提供了治疗基础，也说明在激素治疗中药物剂量的应用还有很大的研究空间。6性激素在POD研究中的应用前景精神障碍诊断与统计手册第五版指出POD的诊断标准包括注

16、意力、认知和（或）意识障碍等方面,这种障碍在短时间内发展并具有波动性2。POD预防策略可降低POD的发生率和相关不良结局，该领域的专家建议应通过基于团队的多成分方法实施系统干预，旨在减少或预防长期认知障碍、痴呆等发生风险7,39随着性激素水平对POD影响研究的逐渐深入，未来或许性激素可以作为POD的生物标志物，用以预测POD的高危人群；同时雌激素替代疗法在脑保护和改善认知功能方面的显著作用为POD的预防提供了新的研究方向.从临床角度来看，无论是性激素作为POD的生物标志物还是治疗手段，都需要设计更加科学、精准的临床试验,未来性激素治疗用来预防或治疗衰老期间的认知障碍问题，可能会倾向于个体化或精准医学，需要更好地了解什么样的人群可能从这种治疗中受益14o