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1、2型糖尿病的胰岛素强化治型糖尿病的胰岛素强化治 疗疗问问 题题胰岛素强化治疗的概念胰岛素强化治疗的概念胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的方法2型糖尿病强化治疗的型糖尿病强化治疗的意义意义问问 题题胰岛素强化治疗的概念胰岛素强化治疗的概念胰岛素的生理胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理型糖尿病的发病机理2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的方法型糖尿病强化治疗的方法2型糖尿病强化治疗的型糖尿病强化治疗的意义意义一、糖尿病强化治疗的概念一、糖尿病强化治疗的概念糖尿病强化治疗强化治疗是指胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗,是近年提出的一种胰岛素的使用方法。经常监测
2、血糖并且每天注射每天注射3-4次胰岛素次胰岛素或使用胰岛素胰岛素泵泵24小时连续输注治疗,更容易把空腹血糖空腹血糖及三餐后的血糖三餐后的血糖水平控制在正常或接近正常水平,并可延迟延迟或防止糖尿病患者心、脑、防止糖尿病患者心、脑、肾、视网膜及神经等各系统并发症的发生肾、视网膜及神经等各系统并发症的发生,使糖尿病患者的死亡率明显下降,健康水平有很大的提高,生活质量也将有明显提高和改善的治疗手段。糖尿病强化治疗的优点糖尿病强化治疗的优点 (1)强化血糖控制强化血糖控制,能够防止或延缓糖尿病能够防止或延缓糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病及神经病变(慢性并视网膜病变、糖尿病肾病及神经病变(慢性并发症三联征)
3、的发生和发展。发症三联征)的发生和发展。(2)在血糖良好控制的基础上,强化治疗可以)在血糖良好控制的基础上,强化治疗可以产生较为积极的影响,产生较为积极的影响,可以使与糖尿病相关并可以使与糖尿病相关并发症的危险性明显降低。发症的危险性明显降低。(3)由于促进高血糖症状的缓解,改善血脂水平,强化治疗可以减少葡萄糖和血脂的毒性作减少葡萄糖和血脂的毒性作用用和改善胰岛素抵抗作用改善胰岛素抵抗作用。(4)可使一些糖尿病患者受损的胰岛受损的胰岛B细胞功细胞功能得到不同程度改善和恢复不同程度改善和恢复。问题问题胰岛素强化治疗的概念胰岛素强化治疗的概念胰岛素的生理胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理型糖尿病的发
4、病机理2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的方法型糖尿病强化治疗的方法2型糖尿病强化治疗的型糖尿病强化治疗的意义意义胰岛素生理胰岛素生理胰腺约含胰腺约含2550万个胰岛,总重量约万个胰岛,总重量约1克;克;每个胰岛直径约每个胰岛直径约40400um,包含四种细胞:,包含四种细胞:A细胞,占胰岛细胞细胞,占胰岛细胞25%胰升血糖素胰升血糖素 B细胞,占胰岛细胞细胞,占胰岛细胞60%胰岛素胰岛素 生长抑素生长抑素()细胞)细胞生长抑素生长抑素(抑制上述两种(抑制上述两种激素分泌)激素分泌)胰多肽(胰多肽(PP)细胞)细胞胰多肽胰多肽(抑制胰酶分泌)。(抑制胰酶分泌)。上述四种细胞占胰岛
5、细胞总量的上述四种细胞占胰岛细胞总量的95%98%。另外还有另外还有 D1 VIP样舒血管肠肽样舒血管肠肽 Ec5-羟色胺羟色胺 胎儿胰岛内尚有分泌胃泌素胎儿胰岛内尚有分泌胃泌素G细胞细胞胃泌素胃泌素胰岛内几种细胞之间的相互关系胰岛内几种细胞之间的相互关系 胰岛作为一功能单位岛内几种细胞所分泌的激素相互制约、相胰岛作为一功能单位岛内几种细胞所分泌的激素相互制约、相互影响以调节代谢内环境的恒定,一旦这种调节失灵或紊乱,都互影响以调节代谢内环境的恒定,一旦这种调节失灵或紊乱,都会导致或加重糖尿病的高血糖。会导致或加重糖尿病的高血糖。胰岛素分子结构胰岛素分子结构前胰岛素原前胰岛素原109个氨基酸个氨
6、基酸组成。组成。胰岛素原胰岛素原86个氨基酸个氨基酸组成。组成。胰岛素胰岛素51个氨基酸个氨基酸组成。组成。胰岛素胰岛素 由由51个氨基酸组成,酸性,等电个氨基酸组成,酸性,等电点点5.3;由由A链和链和B链组成,链组成,A链链21个氨个氨基酸、基酸、B链链30个氨基酸个氨基酸组成组成。C肽是由肽是由31个氨基酸组成的连接胰岛素个氨基酸组成的连接胰岛素A链和链和B链的连接肽链的连接肽,与胰岛素等分子分,与胰岛素等分子分泌。泌。健康人全天血糖和胰岛素的变化健康人全天血糖和胰岛素的变化9.05.607 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9胰岛素胰岛素血糖血糖上午上午下午下午早餐
7、早餐午餐午餐晚餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖基础血糖胰岛素胰岛素(U/mL)血糖血糖(mmol/L)时间时间11.18胰岛素的释放胰岛素的释放每日分泌约每日分泌约2mg(50u)胰岛素,占储存总量胰岛素,占储存总量的约的约1/5。基础胰岛素基础胰岛素1u/小时,共小时,共24u,基础胰岛素,基础胰岛素呈呈脉冲式分泌脉冲式分泌,5秒钟分泌一次秒钟分泌一次。三餐后负三餐后负荷量总量约荷量总量约24u。胰岛素原胰岛素原占占1530%(活性近为(活性近为真胰岛素真胰岛素的的1015%)。空腹胰岛素空腹胰岛素水平水平520U/ml。口服葡萄糖后浓度可以升高口服葡萄糖后浓度可以升高510倍倍。首经
8、门静脉时,在肝脏大约首经门静脉时,在肝脏大约4050%的胰岛的胰岛素被降解素被降解。胰岛素注射葡萄糖或进餐时分泌时相胰岛素注射葡萄糖或进餐时分泌时相静脉注射静脉注射25克葡萄糖:克葡萄糖:第一时相第一时相 1分钟开始升高分钟开始升高,35分达高峰分达高峰。血糖维持血糖维持5.5mmol/L,出现第二相分泌,出现第二相分泌,第二时相第二时相 3060分钟达高峰分钟达高峰。进餐后进餐后810分开始升高,分开始升高,3045分达高峰,分达高峰,90120恢复到基础值恢复到基础值。胰岛素分泌时相胰岛素分泌时相时间时间(分钟分钟)0 020204040606080801001000 0303060609
9、090第一时相第一时相第二时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌葡萄糖葡萄糖血浆胰岛素血浆胰岛素 U/L问题问题胰岛素强化治疗的概念胰岛素强化治疗的概念胰岛素的生理胰岛素的生理2型糖尿病的发病机理型糖尿病的发病机理2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗2型糖尿病强化治疗的方法型糖尿病强化治疗的方法2型糖尿病强化治疗的型糖尿病强化治疗的意义意义2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理环境因素:环境因素:肥胖、肥胖、吸烟、吸烟、药物药物环境因素:环境因素:妊娠、内分泌疾病、妊娠、内分泌疾病、宫内营养不良、药物宫内营养不良、药物遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素胰岛素抵抗(胰岛素抵抗(
10、IR)(肌肉、肝脏)(肌肉、肝脏)B B细胞分泌缺陷细胞分泌缺陷葡萄糖毒性葡萄糖毒性高血糖高血糖糖耐量减低糖耐量减低2 2型糖尿病型糖尿病2型糖尿病的两大发病机制型糖尿病的两大发病机制基因易感性基因易感性 环境环境糖耐量正常糖耐量正常糖耐量减低糖耐量减低糖尿病糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分胰岛素分泌受损泌受损第一时相胰岛素第一时相胰岛素反应缺失反应缺失胰岛素脉冲分泌受损胰岛素脉冲分泌受损细胞细胞衰减期衰减期细胞细胞衰竭期衰竭期2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理2型糖尿病发病机理主要包括胰岛素抵抗胰岛素抵抗和胰岛素分胰岛素分泌缺陷泌缺陷二个方面。胰岛素抵抗从糖尿病超早期就开始糖尿病超早期就开
11、始,并贯穿病程全过贯穿病程全过程程。胰岛素分泌缺陷的表现主要包括:1、胰岛素对葡萄糖刺激的第一相分泌丧失;2、第二相延缓;3、对葡萄糖刺激的感知丧失或反应迟钝;4、胰岛素分泌的脉冲数、频率、振幅变化及其节律紊乱等,以至胰岛素水平与血糖水平不同步,导致糖代谢紊乱。其中糖毒性糖毒性和脂毒性脂毒性在糖尿病发生和发展过程中发挥重要作用。胰岛素分泌为搏动式分泌搏动式分泌。进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内。两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 餐时胰岛素分泌餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要。1、24小时胰岛素分泌总量与健康者相似小时胰岛素分泌总量与健康者相似
12、;2、胰岛素分泌搏动小而不规则、胰岛素分泌搏动小而不规则;3、缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素、缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答分泌应答;4、餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升,峰值、餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升,峰值降低,两餐间不恢复到基础状态降低,两餐间不恢复到基础状态;5、对其它胰岛素分泌促进剂反应、对其它胰岛素分泌促进剂反应正常正常,葡萄糖增效作用降低或者消失葡萄糖增效作用降低或者消失;6、胰岛素原分泌增加、胰岛素原分泌增加(正常人(正常人2%,T2DM达达5%8%)。)。胰岛素第一时相快速释放的意义胰岛素第一时相快速释放的意义1、抑制肝葡萄糖产生:直接作用于肝脏,抑制肝
13、糖输出;抑制脂肪分解,限制游离脂酸进入肝脏;抑制胰高血糖素分泌。2、减轻餐后血糖上升。3、减轻后期的高胰岛素血症。一相释放消失是一相释放消失是2型糖尿病的早期缺陷,导型糖尿病的早期缺陷,导致致餐后血糖升高餐后血糖升高和和餐后胰岛素继发性升高餐后胰岛素继发性升高。正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人20g 葡萄糖葡萄糖胰岛素正常人IGT/糖尿病时间(分)Adapted from Grodsky GM.Diabetes 1989;38:6736781545751050:00 58006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100胰岛素分泌速率(pmo
14、l/min)健康人健康人T2DM1相分泌抑制肝糖生成2型糖尿病型糖尿病正常人正常人fmol/l60060120180240 300糖摄入后时间糖摄入后时间(分钟)分钟)603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素pmol/l012024036060060120180240300血浆胰岛素血浆胰岛素mmol/l60060120 180240300糖摄入后时间(分钟)糖摄入后时间(分钟)5101520血浆血糖血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成412早期对葡萄糖刺激敏感性的选择性丧失早期对葡萄糖刺激敏感性的选择性丧失2 2型糖尿病型糖尿病-健康对
15、照健康对照6040200-601005分钟分钟精氨酸精氨酸 2.5g2.5g-601005葡萄糖葡萄糖 20g葡萄糖毒性葡萄糖毒性由于B细胞功能下降等因素导致的高血糖高血糖会反过来作用于B细胞,导致B细胞功能的进一步下降,如此产生恶恶性循环性循环,使患者的血糖持续升高,这就是所谓的葡萄糖葡萄糖毒性毒性。是2型糖尿病患者胰岛B细胞功能障碍的重要原因之一。所以保护2型糖尿病胰岛功能的重要手段是减减弱葡萄糖毒性弱葡萄糖毒性。葡萄糖毒性的发生机理:葡萄糖毒性的发生机理:1、过高的血糖加速了B细胞的凋亡细胞的凋亡。实验表明:培养在葡萄糖浓度为11.1mmol/L的培养基中B细胞的凋亡速度凋亡速度是糖浓度
16、为5.5mmol/L培养基的2.4倍,同时,高糖中B细胞的增殖速度增殖速度下降了42%。2、高血糖引起的胰岛内蛋白质糖基化的淀粉淀粉样物质沉积样物质沉积。糖毒性造成的B细胞功能障碍早期是可逆的细胞功能障碍早期是可逆的,随着时间的延长,随着时间的延长,B细胞的损害即不可恢复细胞的损害即不可恢复。所以,应该在可逆阶段及时降低血糖,尽快解除糖毒性,使B细胞功能尽早恢复细胞功能尽早恢复。高葡萄糖抑制高葡萄糖抑制细胞胰岛素基因表达细胞胰岛素基因表达 0 2 4 6 8 10 12 14 16葡萄糖刺激时间(天)1.00.80.60.4 0.2Ins/beta-actin mRNA2.2mmol/L5.5mmol/L11.1mmol/L16.7mmol/L33.3mmol/L脂毒性脂毒性脂毒性脂毒性即脂肪异常沉积于非脂肪组织内,造成所沉积的组织功能障碍。脂毒性在2型糖尿病发生、发展及并发症的形成中具有重要意义。2001年ADApter大会的Benting奖得主McGarry教授建议将2型糖尿病称谓“糖脂病糖脂病”。脂毒性机理脂毒性机理:异常升高的(FFA)水平是造成2型糖尿病脂毒性的重要原因,研究