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1、环氧合酶环氧合酶 解热镇痛药为一类具有解热、镇痛药理作用,同时具显著抗炎、抗风湿作用的药物。故又名解热镇痛抗炎药。鉴于其抗炎作用与甾体类抗炎药糖皮质激素(glucocorticoid)不同,自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)。NSAID药物作用机制尼美舒利(nimesulide)损伤损伤NSAIDs的解热镇痛抗炎作用与抑制COX-2有关;抗血栓作用及多数不良反应则可能与抑制COX-1有关。选择性COX-2抑制药的研制提高了NSAIDs对胃的安全性。NSAIDNSAID药理作用药理作用1解
2、热作用特点:降低发热者体温,对正常人无影响。仅影响散热过程,不影响产热过程。机理:抑制下丘脑体温调节中枢环加氧酶(前列腺素合成酶,COX2)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。镇痛作用部位主要在外周。镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致痛作用,且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。PG既是致痛物质,又是致炎物质,这类药物通过抑制COX2的诱导,进而抑制PG合成达到抗炎作用。4.4.抗血小板聚集作用抗血小板聚集作用阿斯匹林可抑制PG合成酶,减少血栓烷 A2(TXA2)
3、形成,从而抑制血栓形成。水杨酸类(salicylates)是应用最早的NSAIDs,临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林(aspirin),又称乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)。药理作用和临床应用药理作用和临床应用 1.解热镇痛:Aspirin降低发热者体温,不影响正常体温。对轻、中度体表疼痛,尤其是炎症性疼痛有明显疗效。临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。2.抗炎抗风湿:大剂量(3-5g/d)有明显消炎抗风湿,使急性风湿热患者退热,关节红、肿、痛缓解,血沉下降,主观感觉良好,是临床首选药之一。3.抗血栓形成:低浓度Aspirin不可逆地抑
4、制了COX-1的活性,干扰了TXA2的生物合成,影响了血小板聚集,并防止血栓的形成,达到抗凝作用。因此小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病。口服后迅速从胃肠粘膜吸收。血中主要以水杨酸形式存在,分布到全身各组织器官。水杨酸血浆蛋白结合率约85%,主要经肝脏代谢,由肾脏排泄。排泄速度和量与尿液pH有关,碱化尿液使药物排出增加。1.胃肠道反应:抑制COX-1和PGs合成,降低胃黏膜的保护功能;出现恶心、呕吐、胃溃疡等;饭后服用本药可减轻胃肠道反应。2.过敏反应:出现荨麻疹等过敏反应。罕见过敏性休克和“aspirin哮喘”。哮喘的发生与抑制了COX及PGE合成有关,PGE对
5、支气管平滑肌有松弛作用。3.凝血障碍:长期使用可抑制血小板聚集功能,使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原。Vit.k可预防。4.水杨酸反应:过量时出现的中毒反应,表现为头痛、头晕、耳鸣、视听力障碍、等综合症。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液,加快本药从尿中排出。5.瑞夷(Reye)综合征:病毒感染伴发热的儿童有发生Reye综合症危险,表现严重肝功能不良合并脑病,虽少见,但可致死,宜用对乙酰氨基酚代替。6.肾脏损害:老人及肾功障碍者易导致。Aspirin与香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、氯丙嗪等合用,因发生与血浆蛋白结合的置换作用,能增强上述药物的作用;Aspirin与呋噻米合用,因竞争肾小管
6、分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒;别名扑热息痛(paracetamol),是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。解热镇痛作用与aspirin相当,抗炎作用弱。临床仅用于解热镇痛。无明显胃肠刺激作用,对不宜使用aspirin的头痛、发热患者,适用本药。Acetaminophen为非处方药。偶见皮肤粘膜过敏反应。极少数患者可致肾毒性。过量误服(105g以上),可致急性中毒性肝坏死。药物相互作用:药物相互作用:与肝药酶诱导药如巴比妥类合用时,易发生肝脏毒性反应;吲哚美辛吲哚美辛 Indomethacin 别名消炎痛,强大非选择性COX抑制剂,抗炎、镇痛和解热作用强大。不良反应多见而且严重,目前临
7、床主要用于抗炎和镇痛,如关节炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。对痛经也有较好疗效。以眩晕、前额痛、精神障碍等CNS不良反应发生频率最高;诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之;也可出现过敏反应、哮喘发作、中性粒细胞和血小板减少等。丙酸类衍生物是应用较广的NSAIDs。常用药物包括:布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮布芬(ketoprofen)等。抗炎作用突出,胃肠反应发生率低。主要用于风湿性关节炎、强直性关节炎等,也可用于痛经的治疗。高效低毒解热镇痛抗炎药高度选择性的COX-2抑制剂 近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂,如塞来昔布(celecoxib)和尼美舒利(n
8、imesulide)等,用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。疗效确实、不良反应较轻、少等优点。罗非昔布 rofecoxib 2004年撤出市场有很强的解热、镇痛和抗炎作用;口服解热作用比对乙酰氨基酚强200倍;镇痛作用比阿司匹林强24倍。还具有抗过敏作用、抗血小板聚集作用较少出现传统NSAID所诱发的胃溃疡u临床用于风湿性关节炎、骨关节炎、术后疼痛、软组织损伤等。“阿司匹林哮喘”者可使用尼美舒利。1.简述解热镇痛抗炎药的共同作用有哪些。它们的机制各是什么?2.试述aspirin对血栓的影响及其作用机制。3.简述aspirin的药理作用及不良反应有哪些?4.试述选择性COX-2抑制剂的作用特点。