国际脑卒中急性期临床试验相关进展评介.ppt

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1、2023-12-62长期以来急性脑卒中一直是临长期以来急性脑卒中一直是临床试验研究的热点，刚刚过去的床试验研究的热点，刚刚过去的2007年，国际上关于脑卒中急性期年，国际上关于脑卒中急性期治疗的一系列大型临床试验研究已治疗的一系列大型临床试验研究已经发表，公布的结果让人亦忧亦喜经发表，公布的结果让人亦忧亦喜 2023-12-63忧：忧：SAINT-IISAINT-II（急性缺血性脑卒中（急性缺血性脑卒中NXYNXY治疗试治疗试验）、验）、DIAS-IIDIAS-II（去氨普酶治疗急性缺血性卒中试验）、（去氨普酶治疗急性缺血性卒中试验）、FASTFAST（重组人活性凝血因子（重组人活性凝血因子V

2、IIVII治疗急性出血性脑卒中治疗急性出血性脑卒中试验）试验结果均出人意料、令人失望试验）试验结果均出人意料、令人失望 喜：喜：欧洲治疗急性期大脑中动脉区大面积脑梗塞欧洲治疗急性期大脑中动脉区大面积脑梗塞的三项去骨瓣减压术试验的系统性评价，显示能够显的三项去骨瓣减压术试验的系统性评价，显示能够显著降低死亡率，并且未明显增加病人的依赖性著降低死亡率，并且未明显增加病人的依赖性2023-12-64关于这些研究的整理分析工作仍关于这些研究的整理分析工作仍在进行之中，现将部分试验的背景及在进行之中，现将部分试验的背景及相关结果简要评述介绍如下：相关结果简要评述介绍如下：2023-12-65一一新型神经

3、保护剂新型神经保护剂NXY-059:（急性缺血性脑（急性缺血性脑卒中卒中NXY治疗试验治疗试验II）2023-12-66显示显示自由基自由基清除剂清除剂NXY-059NXY-059一系列一系列研究研究能减少梗塞面积能减少梗塞面积能改善功能预后能改善功能预后2023-12-67急性缺血性脑卒中急性缺血性脑卒中NXY治疗试验治疗试验I自由基自由基清除剂清除剂NXY-059阳性结果阳性结果显著降低显著降低急性缺血急性缺血性脑卒中性脑卒中的致残率的致残率2023-12-68 在对在对3306例发病例发病6小时内的缺血性脑卒小时内的缺血性脑卒中患者进行的随机对照研究中发现：中患者进行的随机对照研究中发现

4、：90天天时改良时改良Rankin评分并没有显著改善。评分并没有显著改善。以往以往结果结果提示提示能减少溶栓能减少溶栓治疗时脑出治疗时脑出血转化的血转化的发生率发生率SAINT-II的亚组的亚组实验实验2023-12-69SAINT-II的亚组的亚组实验实验提示提示一些针对超急一些针对超急性期脑缺血后，性期脑缺血后，进行抢救性神经进行抢救性神经保护治疗的临保护治疗的临床实际效果非常床实际效果非常有限，当在未能有限，当在未能及时再通复流的及时再通复流的状况下更是如此状况下更是如此2023-12-610（尽管（尽管SAINT-II结果令人失望，但结果令人失望，但试验本身是严谨的）试验本身是严谨的）

5、得出：得出：即使经过精心设计的大规模试验也会受到一即使经过精心设计的大规模试验也会受到一些偶然性因素的影响，最初的阳性结果仍然需要些偶然性因素的影响，最初的阳性结果仍然需要第二次充分有力的研究再次证实之，否则也难以第二次充分有力的研究再次证实之，否则也难以成立。成立。这一论点事实上这一论点事实上也已经被也已经被2007年的其年的其它急性脑卒中试验的它急性脑卒中试验的结果先后所验证。结果先后所验证。2023-12-611二溶栓治疗相关临床试验：二溶栓治疗相关临床试验：2023-12-612Thrombolytic Therapy(1 H)2023-12-613Thrombolytic Thera

6、py(24 H)2023-12-614在过去十年中，在过去十年中，溶栓治疗过于僵化和溶栓治疗过于僵化和狭窄的狭窄的3 3小时时间窗小时时间窗是限制其广泛应用的最是限制其广泛应用的最关键性的因素。关键性的因素。近期，近期，扩大时间窗扩大时间窗是急性缺血是急性缺血卒中治疗的最新研究热点。运卒中治疗的最新研究热点。运用用MRIMRI灌注弥散不匹配技术，在灌注弥散不匹配技术，在世界范围内许多大型卒中单元世界范围内许多大型卒中单元中，开展扩宽时间窗溶栓治疗中，开展扩宽时间窗溶栓治疗的临床试验已日益增多。的临床试验已日益增多。2023-12-6152006年两个年两个扩宽时间窗扩宽时间窗溶栓治疗的溶栓治疗

7、的大型观察研大型观察研究已经报道究已经报道支持支持该治该治疗措疗措施的施的二级二级证据证据提供提供2023-12-6162023-12-617Thomalla等汇总比较了在等汇总比较了在MRI选择选择的有大型卒中的有大型卒中rtPA试验数据的病人试验数据的病人中中6小时内应用静脉小时内应用静脉rtPA的结果和的结果和有征兆的出血并发症有征兆的出血并发症柯尔曼等对柯尔曼等对3小时内基于小时内基于CT接受接受rtPA溶栓的病人和溶栓的病人和3小时或小时或3小时以后基于小时以后基于MRI接受溶栓的病人进行了比较接受溶栓的病人进行了比较3小时后基小时后基于于MRI的的治疗在安治疗在安全性和临全性和临床

8、结果上床结果上都可与都可与3小小时内治疗时内治疗相媲美相媲美2023-12-618DEFUSE试试验招募了一验招募了一些病人在发些病人在发作后作后3-6小时小时内接受内接受rtPA溶栓治疗，溶栓治疗，治疗前后分治疗前后分别行别行MRI检查检查只有存在灌只有存在灌注弥散不匹注弥散不匹配的病人才配的病人才能从溶栓与能从溶栓与早期再灌注早期再灌注中获益，他中获益，他人则没有人则没有MRIMRI灌注弥灌注弥散不匹配散不匹配能区分较能区分较晚的晚的(3-6(3-6小时）小时）再灌注对再灌注对哪些病人哪些病人有益，对有益，对哪些病人哪些病人益甚至有益甚至有害害结果发现结果发现研究确立研究确立2023-12

9、-619DIAS试验试验DEDAS试验试验运用运用MRI不匹配技术选不匹配技术选择在择在3-9小时的时间窗里小时的时间窗里使用新型的纤溶酶原激使用新型的纤溶酶原激活剂：去氨普酶活剂：去氨普酶发现：在去氨普发现：在去氨普酶的最佳剂量酶的最佳剂量（125ug/kg）下，）下，有有MRI不匹配的不匹配的病人在病人在3-9小时内小时内应用去氨普酶能应用去氨普酶能获得更高的再灌获得更高的再灌注率，且比对照注率，且比对照组获得更好的临组获得更好的临床效果床效果2023-12-620正因为如此，正因为如此，2007年春在欧洲卒中大会上发年春在欧洲卒中大会上发表的表的DIAS-II的的III期临床试验结果倍受

10、期待期临床试验结果倍受期待DIAS-IIDIAS-II试验对试验对CTCT或或MRIMRI灌注弥散灌注弥散不匹配的病人在不匹配的病人在3-93-9小时内分别小时内分别静脉给予静脉给予90ug/kg,90ug/kg,125ug/kg125ug/kg的的DesmoteplaseDesmoteplase与与安慰剂进行比较安慰剂进行比较 意外结果意外结果DIAS-II试验结果试验结果并未显示有效并未显示有效，与，与安慰剂组和安慰剂组和90ug/kg组相比，组相比，125ug/kg组死亡率相应更高，组死亡率相应更高，尽管据调查这些更尽管据调查这些更多的死亡多发生在治多的死亡多发生在治疗后很久，且死因明疗

11、后很久，且死因明显不是神经系统所致显不是神经系统所致 2023-12-621迄今，对这个阴性的结果还无法很好迄今，对这个阴性的结果还无法很好地得到解释地得到解释由于由于试验缺乏试验缺乏闭塞部位闭塞部位及再通的及再通的必要信息必要信息已经再通的病人有可能已经再通的病人有可能拖延临床治疗和停用拖延临床治疗和停用进一步的神经影像检查进一步的神经影像检查是病人以是病人以CT灌注为基础灌注为基础和以和以MRI为标准之间为标准之间所造成的差异所造成的差异2023-12-622从这个失败的试验中可以得到一个教训从这个失败的试验中可以得到一个教训若要在若要在3小时后治疗，必须有证据表明存在小时后治疗，必须有证

12、据表明存在着大范围梗塞以及神经功能损伤，且着大范围梗塞以及神经功能损伤，且NIHS评分大于评分大于8分分尽管尽管DIAS-II的结果令人失望，但的结果令人失望，但它也在对病人它也在对病人3小时后溶栓治疗有小时后溶栓治疗有效性的选择上更进了一步。我们效性的选择上更进了一步。我们期待着另一个安慰剂对照试验期待着另一个安慰剂对照试验EPITHET试验（平面回波评价试验（平面回波评价溶栓治疗试验）来进一步探索和溶栓治疗试验）来进一步探索和核实这个命题。核实这个命题。2023-12-623经动脉内溶栓给药从理论上而言似乎经动脉内溶栓给药从理论上而言似乎是优于静脉内给药，是优于静脉内给药，原因包括药物的局

13、原因包括药物的局部扩散更快且全身反应更小。部扩散更快且全身反应更小。自从自从PROACT-研究首研究首先提出动脉内溶栓存在有效性先提出动脉内溶栓存在有效性已经过去近十年，尽管许多研已经过去近十年，尽管许多研究中心一直在给那些不适合静究中心一直在给那些不适合静脉内治疗标准的患者使用动脉脉内治疗标准的患者使用动脉内溶栓治疗，但是仍然没有一内溶栓治疗，但是仍然没有一个确定性的动脉法优于静脉法个确定性的动脉法优于静脉法溶栓治疗的试验完成。溶栓治疗的试验完成。2023-12-624此项前瞻性随机对照试验的此项前瞻性随机对照试验的114114名患者名患者都是在发病都是在发病6 6小时以内，小时以内，MCA

14、MCA确定为确定为M1M1或者或者M2M2段的血管闭塞，给予动脉内尿激酶或者段的血管闭塞，给予动脉内尿激酶或者内科治疗。内科治疗。MELT研究研究（大脑中动脉（大脑中动脉栓子局部纤维栓子局部纤维蛋白溶解酶干蛋白溶解酶干预实验）预实验）有助于有助于确信动脉内确信动脉内给药的方式给药的方式是一种可是一种可行的选择行的选择2023-12-625但这项研究早在日本允许静脉内但这项研究早在日本允许静脉内tPAtPA用用于临床时就已经停止了试验。于临床时就已经停止了试验。尽管主要的结局还没尽管主要的结局还没有发现不同，但是在有发现不同，但是在预设的次要结局评分预设的次要结局评分良好的病例数显示出良好的病例

15、数显示出增多，而死亡率和出增多，而死亡率和出血并没有显著差异血并没有显著差异2023-12-626三超急性期脑出血的止血疗法：三超急性期脑出血的止血疗法：2023-12-627众所周知颅内脑出血（众所周知颅内脑出血（ICHICH）是一种最）是一种最致命，最难治的卒中形式。致命，最难治的卒中形式。FASTFAST是一项旨在明确针对是一项旨在明确针对ICHICH急性期血急性期血肿扩大中肿扩大中rFVIIarFVIIa所起作用的所起作用的IIIIII期临床试验。期临床试验。因此，因此，20072007年春季年春季在格拉斯哥召开的欧洲在格拉斯哥召开的欧洲卒中大会上宣布的卒中大会上宣布的FSATFSAT

16、试验结果也倍受期待。试验结果也倍受期待。2023-12-628之前完成的已证实 使用使用rFVIIarFVIIa的三种剂量（的三种剂量（4040，8080，160ug/kg160ug/kg）都）都rFVIIa能减少能减少血肿扩血肿扩大约大约50%50%能够显能够显著降低著降低死亡率死亡率达达38%38%改良改良RankinRankin评分评分更高更高2023-12-629 但这次，却没有明确表现出有类似但这次，却没有明确表现出有类似良好临床效果的作用，尽管良好临床效果的作用，尽管rFVIIarFVIIa具具有稍好的止血效果是事实，且其安全有稍好的止血效果是事实，且其安全性能也没有大的问题（血栓栓塞事件性能也没有大的问题（血栓栓塞事件的风险是的风险是5%5%），但不同剂量组），但不同剂量组rFVIIarFVIIa对死亡率和对死亡率和mRSmRS评分却没有影响评分却没有影响 2023-12-630IIbIIb期和期和III III 期试验的矛盾期试验的矛盾乍看似乎乍看似乎很难以解释，但仔细观察就会发现其中端很难以解释，但仔细观察就会发现其中端倪。倪。最大的差异最大的差异就是就是FASTFA