医疗器械临床试验中的统计学问题.ppt

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1、医疗器械临床试验中医疗器械临床试验中的统计学问题的统计学问题F医疗器械临床试验医疗器械临床试验是指临床试验机构按一是指临床试验机构按一定的期限和病例数量要求，对医疗器械的定的期限和病例数量要求，对医疗器械的安全性和有效性进行试验的活动。安全性和有效性进行试验的活动。F该试验该试验特征特征是根据有限的病人是根据有限的病人样本样本得出结得出结果，对未来有相似情况的病人果，对未来有相似情况的病人总体总体做出统做出统计推断，以确认产品的预期用途是否可以计推断，以确认产品的预期用途是否可以实现、诊断或治疗等方法是否具有安全性实现、诊断或治疗等方法是否具有安全性和和/或有效性。或有效性。F在医疗器械临床试

2、验的全过程（包括试验在医疗器械临床试验的全过程（包括试验方案设计、试验实施、数据管理及统计分方案设计、试验实施、数据管理及统计分析）中均应贯彻统计学原则。析）中均应贯彻统计学原则。统计学的作用主要有两个方面：统计学的作用主要有两个方面：F应用统计学原理对医疗器械临床试验相应用统计学原理对医疗器械临床试验相关因素做出合理的、有效的安排，以便关因素做出合理的、有效的安排，以便最大限度地控制试验误差、提高试验质最大限度地控制试验误差、提高试验质量，尽可能做到高效、快速和经济。量，尽可能做到高效、快速和经济。F对试验结果进行科学合理的分析，保证对试验结果进行科学合理的分析，保证试验结果科学、准确、可信

3、。试验结果科学、准确、可信。临床试验中的统计学总体要求临床试验中的统计学总体要求信忠实执行SFDA颁布的法规，忠实执行方案，忠实于研究数据；达正确进行统计学设计，正确运用统计分析方法，正确表达研究结果；雅规范数据管理过程，规范统计分析过程，规范统计分析报告。医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定（局令第（局令第5 5号）号）对统计学的要求对统计学的要求v第一章总则第一章总则v第三条本规定所称医疗器械临床试验是指：获得医疗器械临床试验资格的医疗机构（以下称医疗机构）对申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性按照规定进行试用或验证的过程。医疗器械临床试验的目的是评价受试产品是否具有预期

4、的安全性和有效性。医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定（局令第（局令第5 5号）号）J评价指标应围绕安全性和有效性，样本量估算的主要依据应来自于安全性或有效性指标。v第五条医疗器械临床试验分医疗器械临床试用和医疗器械临床验证。v医疗器械临床试用是指通过临床使用来验证该医疗器械理论原理、基本结构、性能等要素能否保证安全性有效性。v医疗器械临床验证是指通过临床使用来验证该医疗器械与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性。医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定（局令第（局令第5 5号）号）J规定了研究设计对照组的设置方法规定了研究设计对照组的设置方法v第三

5、章医疗器械临床试验方案v第十条医疗器械临床试验方案是阐明试验目的、风险分析、总体设计、试验方法和步骤等内容的文件。医疗器械临床试验开始前应当制定试验方案，医疗器械临床试验必须按照该试验方案进行。医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定（局令第（局令第5 5号）号）J试验方案，尤其是总体设计、应有统试验方案，尤其是总体设计、应有统计人员计人员参与参与。v第十四条医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产品的特性，确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准，使试验结果具有统计学意义。v医疗器械临床试用方案应当证明受试产品理论原理、基本结构、性能等要素的基本情况以及受试产品的安全性、有效性。v医疗器械临床

6、验证方案应当证明受试产品与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性。医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定（局令第（局令第5 5号）号）J明确规定了从统计学意义的角度确定明确规定了从统计学意义的角度确定临床试验例数。临床试验例数。v第十五条医疗器械临床试验方案应当包括以下内容：（一）临床试验的题目；（二）临床试验的目的、背景和内容；（三）临床评价标准；（四）临床试验的风险与受益分析；（五）临床试验人员姓名、职务、职称和任职部门；（六）总体设计，包括成功或失败的可能性分析；（七）临床试验持续时间及其确定理由；（八）每病种临床试验例数及其确定理由；（九）选择对

7、象范围、对象数量及选择的理由，必要时对照组的设置；（十）治疗性产品应当有明确的适应症或适用范围；（十一）临床性能的评价方法和统计处理方法；（十二）副作用预测及应当采取的措施；（十三）受试者知情同意书；（十四）各方职责。医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定（局令第（局令第5 5号）号）J试验方案的多项内容需要统计的参与。试验方案的多项内容需要统计的参与。v第十七条医疗器械临床试验应当在两家以上（含两家）医疗机构进行。医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定（局令第（局令第5 5号）号）J明确规定了医疗机构的数量，不明确规定了医疗机构的数量，不少于两家。少于两家。J多中心试验的数据应进行合并统

8、多中心试验的数据应进行合并统计，以增大统计效能。计，以增大统计效能。v第六章医疗器械临床试验报告v第二十六条医疗器械临床试验报告应当包括以下内容：（一）试验的病种、病例总数和病例的性别、年龄、分组分析，对照组的设置（必要时）；（二）临床试验方法；（三）所采用的统计方法及评价方法；（四）临床评价标准；（五）临床试验结果；（六）临床试验结论；（七）临床试验中发现的不良事件和副作用及其处理情况；（八）临床试验效果分析；（九）适应症、适用范围、禁忌症和注意事项；（十）存在问题及改进建议。医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定（局令第（局令第5 5号）号）J试验报告的多项内容与统计有关。试验报告的多项

9、内容与统计有关。研究设计中的研究设计中的统计学问题统计学问题Q在试验开始前应由研究者/申办者及临床试验统计学家共同撰写临床试验方案，该方案包括临床部分和统计学部分。Q统计学部分应详尽、明确地说明该研究有关的所有统计方面的研究设计（包括偏倚的控制、研究比较类型、主要疗效评价指标、对照组选择、样本量及其确定依据、研究把握度等）及拟采用的统计分析方法等细节。总体设计总体设计偏倚的控制偏倚的控制偏倚的控制偏倚的控制偏倚偏倚(Bias):(Bias):是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析评价临床试验结果时,有关影响因素所致的系统误差,致使疗效或安全性评价偏离真值。随机化和盲法是控制偏倚的重要措施。

10、随机化：是使临床试验中的受试验者有同等的机会被分配到试验组或对照组中,而不受研究者或受试者主观意愿的影响,可以使各处理组的各种影响因素（已知的和未知的）分布趋于相似。随机分配表应由统计学专业人员使用国内外公认的统计分析软件产生，且具有可重现性。随机化包括分组随机和试验顺序随机。医疗器械临床试验由于伦理和/或可行性原因，经常无法进行随机分组，此时可考虑非随机的临床试验。当统计分析发现基线变量组间不均衡时，可采用调整中心和基线效应的协方差分析法，或采用目前国际流行的趋势性评分法。总体设计总体设计偏倚的控制偏倚的控制.为了防止征募病人的研究人员和病人在分组前知道随机分组的方案，一种防止随机分组方案提

11、前解密的方法叫做分组隐匿。.分组隐匿的原则：随机数字的分配必须在确定纳入一个病人后才能进行；随机分配方案必须隐匿；一个病人随机数字的分配必需一次完成，一旦确定绝对不能更换；一个病人的分组时间应尽可能接近其接受干预开始时间。总体设计总体设计偏倚的控制偏倚的控制盲法：应尽可能采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果双盲不可行，则优先考虑单盲。医疗器械临床试验由于伦理、可操作性或器械的特殊性，经常无法进行盲法试验，此时可考虑非盲的临床试验。但是均应制定相应的控制试验偏倚的措施，使可能的偏倚达到最小。例如，主要疗效指标应尽可能客观，尽可能采用中心随机法入选受试者，参与疗效与安全性评价

12、的人员在试验过程中尽量处于盲态，或采用第三方评价的方法等。总体设计总体设计偏倚的控制偏倚的控制盲法对象盲法对象总体设计总体设计偏倚的控制偏倚的控制RCT 研究的报告质量评价Jadad 量表 内容 得分 随机化（randomization）通过计算机或随机数字表产生随机序列 2 提到随机分配，但未交代产生随机序列的方法 1 半随机或未随机 0 盲法（blinding，masking）描述了实施盲法的具体方法且被认为是恰当的 2 仅提及采用盲法 1 提及采用盲法但不恰当或未提及盲法 0 退出和失访（withdrawing or drop out）对退出与失访的病例数和理由做了详细描述 1 未提及退

13、出或失访 0 循证医学对原始研究报告质量的评价关注三个重点：循证医学对原始研究报告质量的评价关注三个重点：所以在研究方案中对于随机化和盲法的表述要清楚、准确、可行。所以在研究方案中对于随机化和盲法的表述要清楚、准确、可行。方案中也要关注退出、失访等问题，以便能进行统计分析。方案中也要关注退出、失访等问题，以便能进行统计分析。设计类型平行组设计：受试者随机的分入各个组别，在试验前处于相同的条件，试验中除了器械不同外，其余条件相同。交叉设计：按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各个处理的差异。总体设计总体设计设计类型设计类型随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生

14、结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组 平行组对照示意图结局结局结局结局+试验组试验组对照组对照组样本样本目标目标人群人群结局结局+结局结局总体设计总体设计设计类型设计类型时间方向组组1组组2洗脱期洗脱期试验组试验组试验组试验组对照组对照组对照组对照组 交叉对照示意图交叉对照示意图总体设计总体设计设计类型设计类型例：血压计临床试验例：血压计临床试验试验血压计试验血压计对照血压计对照血压计对照血压计对照血压计试验血压计试验血压计待测待测人群人群随随机机分分组组休息休息10分钟分钟试验顺序试验顺序随机随机比较类型：优效性检验：试验器械优于安慰剂（或对照器械）。等效性检

15、验：在一定的界值范围内，试验器械等效于对照器械。非劣效性检验：在一定的界值范围内，试验器械不差于对照器械。总体设计总体设计比较类型比较类型样本量估算样本量估算美国美国FDAFDA的临床研究法规（的临床研究法规（IDEIDE）关于）关于医疗器械试验周期及样本本量的说明医疗器械试验周期及样本本量的说明试验周期试验周期试验评价试验评价试验性质试验性质I期期可行性研究可行性研究试验性研究试验性研究少量患者（少量患者（10-20人）人）II期期上市前审批研究（上市前审批研究（PMA）临床评价临床评价大量患者大量患者（100-200人或更多）人或更多）III期期上市后监察上市后监察警戒体系警戒体系大量人群

16、大量人群 药物临床试验规定最低例数：I期：20-30例 II期：100例 III期：300例 IV期：2000例 我国医疗器械临床试验规定第十四条规定：医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产品的特性，确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准，使试验结果具有统计学意义。样本量估算样本量估算医疗器械与药物的不同医疗器械与药物的不同Z药物起的作用比较单一，起治疗或预防作用(干预试验)，所以可以规定最小样本量。Z医疗器械品种较多，作用类型不同，有治疗的、有诊断的、有辅助功能的，所以很难用同一标准来规定。所以只能根据特定的医疗器械属性来具体情况具体处理。临床试验样本含量估计的有关影响因素临床试验样本含量估计的有关影响因素影响因素一般性说明设计类型包括处理组数、各组的分配比例。以1：1的两组试验居多。优效/等效/非劣效。主要指标的性质及变异情况是计量指标还是分类指标，以及其变异程度。根据预试验或文献资料估算。临床上认为有意义的差值由主要研究者决定。检验假设单侧还是双侧允许的I型和II型错误概率I型概率错误常用0.05，II型概率错误应低于0.20。预期的失访率允许有一定的失访率，但要给予估计。预期