第2章药物溶液的形成理论.ppt

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1、第二章第二章 药物溶液的形成理论药物溶液的形成理论第一节第一节 药用溶剂的种类及性质药用溶剂的种类及性质o 注射剂；注射剂；o 内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；等；o 外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；滴鼻剂等；o 混悬剂、乳剂、高分子溶液及脂质体、纳米粒溶液等混悬剂、乳剂、高分子溶液及脂质体、纳米粒溶液等一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类（一）水一）水o 水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，将生理

2、相容性，将制药用水制药用水分为分为饮用水、纯化水、注饮用水、纯化水、注射用水与无菌注射用水。射用水与无菌注射用水。（二）非水溶剂（二）非水溶剂o 药物在水中溶解度过小时，可用非水溶剂或混合溶药物在水中溶解度过小时，可用非水溶剂或混合溶剂增加溶解度，以制成溶液。常见的非水溶剂主要剂增加溶解度，以制成溶液。常见的非水溶剂主要有有：o 醇与多元醇类醇与多元醇类 乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 200、聚乙、聚乙二醇二醇 400、聚乙二醇、聚乙二醇 600、丁醇和苯甲醇等、丁醇和苯甲醇等,能与水混溶。能与水混溶。o 2.醚类醚类 四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等四氢糠醛

3、聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等,能与能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。乙醇、丙二醇和甘油混溶。o 3.酰胺类酰胺类 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等,能与水和乙醇能与水和乙醇混溶。混溶。o 4.酯类酯类 三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆寇酸异丙酯等。和肉豆寇酸异丙酯等。o 5.植物油类植物油类 花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。o 6.亚砜类亚砜类 二甲基亚砜二甲基亚砜,能与水和乙醇混溶。能与水和乙醇混溶。常见的非水溶剂：常见的非水溶剂：二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质o 溶剂

4、的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以常以介电常数介电常数和和溶解度参数溶解度参数的大小来衡量。的大小来衡量。（一）介电常数（一）介电常数(dielectric constant)o 溶剂的介电常数表示在溶液中溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。它反映溶剂分子的极性大小。o 介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求求得：得：=C/C0介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。C0电容器

5、在真空时的电容器在真空时的电容值，常以空气为介电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数通常测空气的介电常数接近于接近于1。物质的溶解性与溶剂介电常数物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂溶剂溶剂的近似介电常数溶剂的近似介电常数适宜的适宜的溶质溶质水水8080无机盐无机盐,有机盐有机盐二醇类二醇类5050糖糖,鞣质鞣质甲醇、乙醇甲醇、乙醇3030蓖麻油蓖麻油,蜡蜡醛醛,酮酮,氧化物氧化物2020树脂树脂,挥发油挥发油己烷己烷,苯苯,乙醚乙醚,石油醚石油醚5 5脂肪脂肪,石蜡石蜡,烃类烃类,汽汽油油矿物油、植物油矿物油、植物油0 0溶溶剂剂的的极极性性递递减减溶溶质

6、质的的水水溶溶性性递递减减 二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质o 溶解度参数是表示溶解度参数是表示同种分子间的内聚力同种分子间的内聚力，也是表示分子，也是表示分子极性大小的一种量度。极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大溶解度参数越大，极性越大。（二）溶解度参数二）溶解度参数(solubility parameter)Ei是分子间的内聚能；是分子间的内聚能；Vi是是物质在液态时的摩尔体积；物质在液态时的摩尔体积；是溶解度参数。是溶解度参数。Hv是摩尔是摩尔气化热；气化热；R是摩尔气体常数；是摩尔气体常数；T是热力学温度。是热力学温度。l两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。两组分的溶

7、解度参数越接近，他们越能互溶。i=(Ei/Vi)1/2；Ei=Hv-RT；i=(Hv-RT)/Vi1/2由于整个由于整个生物膜生物膜的的 i平均平均值值(21.070.82）与与正辛正辛醇醇的的 i值值(21.07)接近，因接近，因而正辛醇常用来模拟生而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一物膜相求分配系数的一种溶剂。种溶剂。第二节第二节 药物溶解度与溶出速度药物溶解度与溶出速度o 溶解度溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。

8、药物溶解性的重要指标。o 有两种表示方法：有两种表示方法：1.溶解度常用一定温度下溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或溶剂中（或100g溶液或溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示，溶液）溶解溶质的最大克数来表示，%；2.溶解度也可用物质的溶解度也可用物质的摩尔浓度摩尔浓度mol/L表示。表示。一、药物的溶解度一、药物的溶解度（一）药物溶解度的表示方法（一）药物溶解度的表示方法各国药典中常以近似溶解度的术语表示：各国药典中常以近似溶解度的术语表示：o 药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(The(The Merk Index)Merk In

9、dex)、专门性的溶解度手册等。、专门性的溶解度手册等。（二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定方法1.1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度及测定方法l药物的特性溶解度药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。是药物的重要物理参数之一。l口服药物的特性溶解度小于口服药物的特性溶解度小于1mg/ml可能难吸收。可能难吸收。l对对新化合物新化合物而言更有意义。而言更有意

10、义。1.1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度及测定方法o 特性溶解度的测定是根据特性溶解度的测定是根据相溶原理图相溶原理图来确定的。来确定的。具体方法：具体方法：在测定数份不同程度在测定数份不同程度过饱和溶液过饱和溶液的情况下，将配制好的溶的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标药物溶液浓度为纵坐标，药物质量药物质量-溶剂体积的比率为横溶剂体积的比率为横坐标作图坐标作图，直线外推到比率

11、为零处即得药物的特性溶解度。，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。常见药物常见药物75%是弱酸，是弱酸，20%弱碱，应分别在弱酸弱碱中才能弱碱，应分别在弱酸弱碱中才能准确测定，即便如此，要完全排除溶剂的影响也是不容易的。准确测定，即便如此，要完全排除溶剂的影响也是不容易的。2.药物的平衡溶解度及测定方法药物的平衡溶解度及测定方法o 药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：体方法是：取数份药物，配制从取数份药物，配制从不饱和不饱和溶液到溶液到饱和饱和溶液的系溶液的系列溶液，置列溶液，置恒温恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，条件下振荡至平衡，

12、经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度实际浓度S并对并对配配制溶液浓度制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点作图，图中曲线的转折点A，即为该药，即为该药物的平衡溶解度。物的平衡溶解度。平衡溶解度的测定曲线平衡溶解度的测定曲线C00S0SA平衡溶解度平衡溶解度实际实际浓度浓度配制配制浓度浓度注意事项：o 无论测定哪种溶解度都需在无论测定哪种溶解度都需在低温（低温（45）和和体体温（温（37）两种条件下进行；两种条件下进行；o 如考察稳定性对溶解度的影响，应使用如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性酸性和碱性两种溶剂系统；两种溶剂系统；o 应恒温搅拌并考

13、虑药物达到溶解平衡的时间；应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；o 取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。1.1.药物溶解度与分子结构药物溶解度与分子结构 相似相溶相似相溶o氢键氢键对药物的溶解度影响较大对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 o有机弱酸弱碱药物制成有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可溶性盐可增加其溶解度。可增加其溶解度。o难溶难溶性药物分子中性药物分子中引入亲水基团引入亲水基团可增加在水中的溶解度。可增加在水中的溶解度。（三）影响药物溶解度的因素及（三）影响药物溶解度的因素及 增加

14、药物溶解度的方法增加药物溶解度的方法溶解度药物分子形成分子内氢键极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度2.溶剂化作用和水合作用溶剂化作用和水合作用o 药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合结合4个水分子。个水分子。o 药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。o 晶型不同晶型不同，导致晶格能不同，药物的，导致晶格能不同，药物的熔点、熔点、溶解速度、溶解度等也不同溶解速度、溶解度等也不同。o 亚稳定型亚稳定型，比，比稳定型稳定型熔点低，较高的

15、溶解度熔点低，较高的溶解度和溶出速度。和溶出速度。o 无定型无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。的溶解度和溶解速度比结晶型的大。3.多晶型的影响多晶型的影响o 药物在结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结药物在结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型发生改变，形成药物的溶剂化物。晶型发生改变，形成药物的溶剂化物。o 水合物水合物o 在多数情况下，在水中的在多数情况下，在水中的溶解度和溶解速度溶解度和溶解速度按按水合物水合物无水物无水物0，还是放热，还是放热Hs0时，溶解度随温度升高而升高时，溶解度随温度升高而升高；如果；如果Hs0时，溶解度随温度升高而降低，时，溶解度随温度升高而降低，例如例如氢氧化钙

16、和硫酸钠氢氧化钙和硫酸钠。o 药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：S1、S2:分别在温度分别在温度T1和和T2下的溶解度；下的溶解度；Hs:溶解焓，溶解焓，J/mol；R:摩尔气体常数。摩尔气体常数。)T1-T1(RH=SSln21S12（1）pH值的影响值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受的溶解度受pH值影响很大。值影响很大。7.pH7.pH值与同离子效应值与同离子效应（2）同离子效应）同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。是影响该药物溶解度大小的决定因素。l一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。离子化合物时，其溶解度降低。弱酸沉淀析出的弱酸沉淀析出的pHpH弱碱溶解时的最高弱碱溶解时的最高pHpH弱酸弱酸00lg)(SSSpKpHam弱碱弱碱00lg)(SSSpKpHamo 混合溶剂是指能混合溶剂