肠道微生态失衡与非酒精性脂肪肝发生发展的相关研究进展.docx

《肠道微生态失衡与非酒精性脂肪肝发生发展的相关研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肠道微生态失衡与非酒精性脂肪肝发生发展的相关研究进展.docx（5页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、肠道微生态失衡与非酒精性脂肪肝发生发展的相关研究进展张秋心,郑盛2.大理大学第二附属医院消化内科云南昆明【摘要】肠道微生态(Intestinalmicroecology,IM)是由肠道微生物群、肠道黏膜和肠道免疫系统组成的极其复杂的生态系统。非酒精性脂肪肝(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是指在没有过量饮酒(男性每天30g,女性每天220g)或其他慢性肝病的情况下，存在超过5%的相关肝细胞出现脂肪变性，包括一系列广泛的表现，从单纯的脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholicsleatohepatitis,NASH)、纤维化，最终发展为肝硬化甚

2、至肝细胞癌。目前多项研究表明肠道微生态失衡与非酒精性脂肪肝的发生发展有着密切联系，本文就肠道微生态失衡与非酒精性脂肪肝的发生发展相关机制进行综述，并总结肠道微生态对NAFLD的治疗性预期，以期对NAFLD的预防和治疗提供依据。【关键词】肠道微生态；非酒精性脂肪肝；非酒精性脂肪性肝炎；肝硬化；肝癌【收稿日期】2023年7月13日【出刊日期】2023年8月18日DOI10.12208/j.ijcr.ResearchprogressontherelationshipbetweenIntestinalmicroecologicalimbalanceandtheoccurrenceanddevelopm

3、entofNonalcoholicfattyliverdiseaseQiuxinZhang1tShengZheng2DepartmentofGastroenterology,SecondAffiliatedHospitalofDaliUniversity,Kunming,Yunnan(AbstractIntestinalmicroecology,(IM)isanextremelycomplexecosystemcomposedofintestinalmicroflora,intestinalmucosaandintestinalimmunesystem.Non-alcoholicfattyli

4、verdisease(NAFLD)meansthatmorethan5%ofrelatedlivercellshavesteatosiswithoutexcessivedrinking(male3Ogperday,female2Ogperday)orotherchronicliverdiseases,includingawiderangeofmanifestations,rangingfromsimplesteatosistoNonalcoholicSteatohepatitis(NASH),fibrosisandsoon.Atpresent,manystudiesshowthatintest

5、inalmicroecologicalimbalanceiscloselyrelatedlotheoccurrenceanddevelopmentofnonalcoholicfattyliverdisease.Thispaperreviewsthemechanismofintestinalmicroecologicalimbalanceandtheoccurrenceanddevelopmentofnonalcoholicfattyliverdisease,andsummarizesthetherapeuticexpectationofintestinalmicroecologyonNAFLD

6、,inordertoprovidebasisforthepreventionandtreatmentofNAFLD.【Keywords】Intestinalmicroecologynonalcoholic;Nonalcoholicfattyliverdisease;NonalcoholicSteatohepatitis;LiverciiThosis;Hepatoma通讯作者：郑盛1前言NAFLD是一种累及肝脏内脂质过度沉积的一系列疾病，常伴有肥胖、糖尿病、血脂异常、血压异常等代谢紊乱。为了更准确地反映其发病机制，国际共识于2020年将NAFLD更名为与脂肪肝疾病相关的代谢（功能障碍）1,oNA

7、FLD全球患病率为25%,其中儿童中的患病率在8%到12%之间，而成人中的患病率在25%到48%之间口司。在美国，NAFLD及其亚型非酒精性脂肪性肝炎分别影响30%和5%的人群，已成为西方世界慢性肝病的主要原因，影响全球40%的普通人群及甚至达到90%的肥胖人群，包括从伴有或不伴有轻度炎症的脂肪变性（非酒精性脂肪肝）到非酒精性脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化的疾病连续体，是肝硬化和肝细胞癌的主要原因，除了这些严重的并发症外,NAFLD还是动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素，而动脉粥样硬化性心血管疾病是NAFLD患者死亡的主要原因,其次是肝脏相关死亡、肝外癌、肝癌和糖尿病相关死亡。NAFLD现在占每年

8、肝移植的8.4%,预计在未来10年NAFLD将成为需要肝移植的肝硬化的主要原因出叫非酒精性脂肪肝发病机制较为复杂，目前多项研究指出肠道微生态失衡在NAFLD的发生发展中发挥了关键作用，并有人提出肠道菌群通过肠-肝轴在代谢性疾病（包括非酒精性脂肪肝疾病）的病理生理学中发挥作用“L本文就肠道微生态失衡对NAFLD发生发展相关机制展开讨论,并总结肠道微生态对NAFLD的治疗预期，以期通过其发生发展相关机制对NAFLD的预防和治疗提供依据。尽管目前在其发病机制、诊断和治疗方面取得了进展，但其治疗方面仍存在挑战。目前为止还没有系统的NAFLD治疗手段，在病程早期识别高危患者，了解NAFLD的肝外表现，对

9、预防NAFLD的发生及发展，以改善肝病预后有着重要意义。2肠道微生态组成及生理功能肠道是人体最大的消化器官，它被双歧杆菌、乳酸菌、大肠杆菌、肠球菌、产气荚膜梭菌和假单胞菌等无数的微生物定植并持续暴露于其中。为了保护身体免受潜在病原体的侵害，肠道进化出了区域免疫特征，这些特征是由其独特的结构、功能和微环境所决定的，与一般的中央和外周免疫器官有很大的不同。肠道菌群及其产物所创造的肠道微环境显著影响该区域的免疫功能。反过来，特定的疾病调节和影响肠道菌群的组成，肠道菌群和免疫系统之间经常发生相互作用U,而肠道微生态由肠道微生物群、肠道上皮细胞和肠道黏膜免疫系统组成，这些组件相互依赖，并且建立了一个相互

10、制约的复杂交互网络。根据对人体的影响，分为共生细菌、机会致病菌、致病菌三类I肠道菌群主要根据自然属性进行分类，包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微菌门、梭杆菌门和蓝藻门。大约98%以上的肠道菌群由四种主要类型组成-厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门。最常见的细菌属是拟杆菌属、梭菌属、消化球菌属、双歧杆菌属、真细菌属、乳球菌属、肠球菌属粪链球菌和消化链球菌”4）。肠道微生态参与消化吸收和物质代谢，抑制致病微生物的生长。此外，作为机体的天然免疫屏障，还可以调节肠道的先天免疫，控制黏膜屏障功能，并参与肠上皮细胞增生或凋亡等生理活动。当肠道微生态的稳态平衡受到干扰时，现有的核心肠道菌群

11、网络发生变化，将会导致肥胖、糖尿病、NAFLD等多种疾病”叫3非酒精性脂肪肝发病机制非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是目前世界范围内最常见的肝脏疾病，影响着美国超过三分之一的人口，由肝细胞内甘油三酯的积累引起，孤立性肝脂肪变性（Isolatedhepaticsteatosis,IHS）仍然是,个良性过程，而一个亚组发展为叠加的炎症活动和进展为NASH,伴或不伴纤维化P-。NAFLD发病机制及其发展为NASH的机制虽然已被广泛研究，但与疾病进展相关的机制并没有完全了解清楚。NAFLD发病机制涉及到包括脂肪组织和肠道在内的几个器官与肝脏之间的病理联系。易感患者脂质积累可促进脂肪毒物性和线粒体功能障

12、碍，从而引发肝细胞死亡、炎症、纤维化，目前游离脂肪酸和游离胆固醉已被确定为有毒物质。肠-肝轴的改变与NAFLD向NASH的进展有关，这种进展由生态失调、肠屏障改变和最终的细菌易位介导,可触发促炎和纤维化途径,最终导致肝硬化“7】。近年来NAFLD发病率越来越普遍，男性患病高于女性，其严重程度随年龄增长而增长“8L尽管发病率很高，其中大多数只表现出简单的脂肪变性，而只有少数受影响的患者出现炎症反应，并随后发生纤维化和慢性肝病。在这种背景下，充分了解非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的发病机制极其重要，尽管在这一领域取得了相应的进展,但目前关于NAFLD发病机制仍了解不完全。“二次打击”假设现

13、在已经过时了，因为它不足以解释NAFLD中发生的一些分子和代谢变化。“多重打击”假说认为多重伤害共同作用于遗传易感性受试者诱发NAFLD,并且提供了NAFLD发病机制更为准确的的解释。这些打击包括胰岛素抵抗、脂肪组织分泌的激素、营养因素、肠道微生物群及遗传和表观遗传因素收冽。此外，氧化应激、脂肪酸氧化、内质网应激、线粒体功能障碍、巨噬细胞（KUPffer细胞）、中性粒细胞、树突状细胞（DendritiCcells,DCs）B和T淋巴细胞参与了NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潜在进化。这种对NAFLD复杂代谢失调的相互依赖的方法，整合相关研究，可能有助于更好地阐明发病机制，从而开发新

14、的个性化治疗，针对新生脂肪生成、慢性炎症和纤维化2叽最近，专家小组提出将NAFLD的命名改为代谢（功能障碍）相关的脂肪性肝病（Metabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease,MAFLD）l24251o这个提议的改变是基于确定使用“非酒精”，然而同时它低估了多种代谢因素在NAFLD的发生和进展过程中的重要性2纥单纯性肥胖发生NAFLD时，绝大多数无明显表现，极少数发生脂肪变性，但也有少数伴有晚期疾病，即NASH,NASH相关的肝硬化和肝细胞癌(HepatocelIuIarcarcinoma,HCO127-28,o该疾病开始为肝脏脂肪变性，可发展为

15、NASH,如果纤维化增加，肝硬化和/或肝细胞癌的风险则也随之增加，目前肝活检被认为是NAFLD诊断和分期的金标准，然而需要早期使用可靠和易于应用的诊断工具，如非侵入性生物标记，以识别不同疾病早期阶段的患者四1。4肠道微生态对非酒精性脂肪肝病情进展的影响肠道微生物的平衡破坏，被称为生态失衡，肠道生态失调会改变肠道的代谢潜力，使得肠道菌群失调，从而改变胆汁酸代谢，这与NAFLD的发病机制密切相关便L肠道微生态失衡情况下肠道微生物群的组成和数量发生改变，从而影响身体的新陈代谢功能及肠道通透性改变，通过诱导炎症因子由血液循环进入肝脏导致非酒精性脂肪肝的发生。此外，有儿种假说为肠道微生物促进NAFLD的

16、发展和进展到NASH的途径提供了见解，包括全身通透性增加，导致细菌脂多糖释放到宿主，可能引发组织和全身炎症-33)。一旦肠道生态失调发生，肠毒素(内毒素、脂多糖)会损伤肠道上皮细胞，破坏屏障功能，增加内毒素的全身吸收。肠毒素通过从肠腔到肝脏通过肠系膜循环和淋巴系统刺激并释放各种细胞因子，例如肿瘤坏死因子(Tumournecrosisfactor-a,TNF-a)、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白细胞介素(Interleukin-LIL-D和白细胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)。急性期蛋白和转化生长因子(Transforminggrowthfactor-,TGF-)可形成“二次打击”，导致单纯性脂肪肝向非酒精性脂肪肝转化肝硬化和门静脉高压症团J叫据测NAFLD的生态失调导致外周和肝内免疫反应的变化，这可能有助于NASH的发展，微生物群可能导致NAFLD的机制包括破坏肠道上皮通透性,导致细菌抗原