第11部分遗传与肿瘤发生名师编辑PPT课件.ppt

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1、第第11章章 遗传与肿瘤发生遗传与肿瘤发生Chapter 11 Tumor Genetics指生长失去正常调控而无限自主增生的指生长失去正常调控而无限自主增生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的形成的直接原因。直接原因。肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。肿肿 瘤瘤(Tumor)1、癌家族、癌家族(cancer family)2、家族性癌、家族性癌(familial carcinoma)第第1节节 癌家族与家族性癌癌家族与家族性癌1、癌家族、癌家族（cance

2、r family）在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。年龄较低的现象。特特 点：点：腺癌；腺癌；多为多发性、原发性恶性肿瘤；多为多发性、原发性恶性肿瘤；发病年龄较早；发病年龄较早；按按ADAD方式进行。方式进行。2 2、家族性癌、家族性癌（familail carcinoma）指一个家族中多个成员患指一个家族中多个成员患同种肿瘤同种肿瘤。特特 点：点：一般为较常见肿瘤；一般为较常见肿瘤；患者一级亲属发病率高于一般人群患者一级亲属发病率高于一般人群 34倍；倍；同卵双生发病一致率高；同卵双生发病一致率高；遗传方式不明了。遗传方式不明了。一、遗传性肿

3、瘤一、遗传性肿瘤（hereditary tumors）一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤肿瘤。1、视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤、肾母细胞瘤 第第2 2节节 遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征 罕见（罕见（1/20000），），ADCats eye1、视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)视网膜母细胞瘤家系视网膜母细胞瘤家系 遗传型家系遗传型家系 散发型病例散发型病例 1 21 2345123 45 1 21 234

4、123视网膜母细胞瘤 基因定位：基因定位：13q14.1-q14.2 RB基因突变：基因突变：RBRB RBrb rbrb双侧发病双侧发病 AD 1.5岁前岁前遗传型遗传型单侧发病单侧发病 非非AD 2岁后岁后非遗传型非遗传型发病部位发病部位 方方 式式发病年龄发病年龄类类 型型Knudson(1971)二次突变理论二次突变理论-P144（two mutation theory)二次突变理论二次突变理论malignanttransformation2、肾母细胞瘤（、肾母细胞瘤（WT）致病基因：致病基因：11p13 Wilms瘤基因（瘤基因（WT）：患者肿瘤有）：患者肿瘤有WT基因的纯合缺失，符

5、合二次突变论。基因的纯合缺失，符合二次突变论。二、遗传性癌变综合症二、遗传性癌变综合症 （hereditary tumor syndrome）有些以有些以ADAD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为瘤综合症，也称为遗传性癌前病变遗传性癌前病变。不同于遗传性肿瘤之处：不同于遗传性肿瘤之处：肿瘤只是综合症的肿瘤只是综合症的一部分一部分。家族性结肠息肉家族性结肠息肉（FPC）AD，具有家族性、遗传性、多发性和，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；早发倾向；APC基因定位：基因定位：5

6、q21-q22，FPC患者的致病基因实患者的致病基因实 质上是有缺陷的质上是有缺陷的APC基因。基因。第三节第三节 肿瘤的遗传易感性肿瘤的遗传易感性 一、环境因素致癌的个体差异一、环境因素致癌的个体差异 强调：肿瘤发生与个体的易感性！强调：肿瘤发生与个体的易感性！二、免疫缺陷与肿瘤二、免疫缺陷与肿瘤三、染色体不稳定性综合征与肿瘤三、染色体不稳定性综合征与肿瘤 一些以体细胞一些以体细胞染色体断裂染色体断裂为主要特征的综合为主要特征的综合征，多具有征，多具有AD、AR或或XR遗传方式，统称为遗传方式，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向易

7、患肿瘤的倾向。三、染色体不稳定性综合征三、染色体不稳定性综合征 Bloom综合征综合征 1 Fanconi贫血贫血 2 共济失调性毛细血管扩张症共济失调性毛细血管扩张症 3 着色性干皮病着色性干皮病 4一、共济失调性毛细血管扩张症一、共济失调性毛细血管扩张症 （ataxia telangiectasia,AT）ARAR，临床特征：小脑共济失调，眼毛细，临床特征：小脑共济失调，眼毛细血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。高，常死于感染性疾病。致病基因（致病基因（ATAT）：）：11q2211q22临床特征临床特征身材矮小，发育迟缓身材矮小，发育

8、迟缓免疫功能缺陷免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形轻度颜面畸形30岁前多发肿瘤和白血病岁前多发肿瘤和白血病二、Bloom综合征（Blooms syndrome,BS）BLM基因定位：基因定位：15q26.1Bloom综合征综合征细胞遗传学改变：细胞遗传学改变：染色体易断裂和染色体易断裂和结构畸结构畸形，颊粘膜细胞在分裂间期可见多个形，颊粘膜细胞在分裂间期可见多个微核微核结构。结构。Bloom综合征综合征细胞遗传学改变：细胞遗传学改变：姐妹染色单体交换率（姐妹染色单体交换率（SCE）增高）增高 细胞遗传学改变：细胞遗传学改变：四射体存在四射体存在三、三、Fanconi贫

9、血贫血（fanconis anemia,FA）儿童期的骨髓疾病，儿童期的骨髓疾病，ARAR。特特 点：点：-进行性全血细胞减少；进行性全血细胞减少；-生长发育迟缓；生长发育迟缓；-贫血、易疲乏、易出血和感染等；贫血、易疲乏、易出血和感染等；-肿瘤发病率高。肿瘤发病率高。染色体自发断裂率增高；染色体自发断裂率增高；易患白血病。易患白血病。FAA基因定位：基因定位：16q24.3 FAC基因定位：基因定位：9p13 Fanconi贫血贫血四、着色性干皮病四、着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）皮肤对紫外线敏感；皮肤对紫外线敏感；异常皮肤色素沉着；异常皮肤色素沉着；早发性

10、皮肤癌。早发性皮肤癌。着色性干皮病着色性干皮病 遗传性核酸内切遗传性核酸内切酶缺乏，切除修酶缺乏，切除修复缺陷。复缺陷。第第4 4节节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 染色体异常：染色体异常：细胞癌变的细胞癌变的原因原因 也是细胞癌变的也是细胞癌变的结果结果 一、肿瘤细胞的染色体畸变一、肿瘤细胞的染色体畸变（一）染色体的数目畸变（一）染色体的数目畸变 特特 点：点：（1）实体瘤：二倍体到四倍体之间。）实体瘤：二倍体到四倍体之间。（2）癌性积水：数目波动幅度较大。）癌性积水：数目波动幅度较大。注意：注意：数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。（二）染色体结构异常（二）

11、染色体结构异常 特异性标记染色体特异性标记染色体(marker chromosome)：在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性有代表性。（1）慢粒白血病（）慢粒白血病（CML）的）的Ph染色体染色体 （2）Burkitt 淋巴瘤的淋巴瘤的14q染色体染色体（二）染色体结构异常（二）染色体结构异常marker chromosome（1）Ph染色体染色体t（9;22）（）（22pter22q11:9q349qter）（1）Ph染色体染色体 意意 义：义：诊断依据诊断依据 鉴别诊断依据鉴

12、别诊断依据 早期诊断依据早期诊断依据预后判断依据预后判断依据（1）Ph染色体染色体慢粒白血病发病原因慢粒白血病发病原因 Ph染色体：染色体：9q34上原癌基因上原癌基因abl+22q11上上bcr基因基因 融合基因融合基因 酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性（2）14q染色体染色体t(8;14)(q24;q32)见于见于75的的Burkitt淋巴淋巴瘤。瘤。（2）14q染色体染色体二、染色体脆性部位与肿瘤二、染色体脆性部位与肿瘤 染色体脆性部位：染色体脆性部位：染色染色体上某一点由于其分子体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变

13、化而时），易于发生变化而成裂隙或断裂。成裂隙或断裂。脆性部位与肿瘤的发生脆性部位与肿瘤的发生 恶性淋巴瘤细胞：恶性淋巴瘤细胞：易位易位t(12；14)(q13；q32)，染色体脆性部位，染色体脆性部位12q13的表达高达的表达高达13%。急粒白血病急粒白血病：倒位：倒位inv(16)(p13q22)，染色，染色体脆性部位体脆性部位16q22也有也有3536%的表达率的表达率。常见型脆性部位表达率增高反映染色体常见型脆性部位表达率增高反映染色体稳定性降低。稳定性降低。第第5节节 基因突变与肿瘤基因突变与肿瘤癌基因癌基因 1肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 2肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因肿瘤转移基因及肿

14、瘤转移抑制基因 3一、癌基因一、癌基因 （oncogene）癌基因：能够使细胞癌变的基因。癌基因：能够使细胞癌变的基因。病毒癌基因病毒癌基因（v-onc）细胞癌基因细胞癌基因（c-onc）或）或原癌基因原癌基因（proto-oncogene）（一）病毒癌基因和细胞癌基因（一）病毒癌基因和细胞癌基因（1 1）病毒癌基因：具有引发肿瘤作用的逆转录）病毒癌基因：具有引发肿瘤作用的逆转录病毒基因组中的插入序列。病毒基因组中的插入序列。LTR GAGPOLENVv-srcLTR调节和启调节和启动转录动转录产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶产生病毒外产生病毒外膜蛋白膜

15、蛋白产生酪氨产生酪氨酸激酶酸激酶长末端重长末端重复序列复序列正常病毒基因正常病毒基因癌基因癌基因鸡肉瘤病毒（鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图）基因组结构图（2 2）细胞癌基因）细胞癌基因:又称原癌基因，是脊椎又称原癌基因，是脊椎动物和人类的正常细胞中所具有的与病动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因同源毒癌基因同源DNADNA序列。序列。注意：注意：癌基因是正常细胞中的一些基因，是细癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦发生异常，就可导致细胞生长发育所必需的。一旦发生异常，就可导致细胞无限增殖并出现恶性转化。胞无限增殖并出现恶性转化。（一）病毒癌基因和细胞癌基因（一）病

16、毒癌基因和细胞癌基因细胞癌基因的特点（1）广泛存在于生物界。）广泛存在于生物界。（2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现；物蛋白质来体现；（3）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的等所必需的。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细胞转化基因。胞转化基因。蛋白激酶蛋白激酶(protein kinase)信号转导蛋白信号转导蛋白(single transduction protein)生长因子生长因子(growth factor)核内转录因子核内转录因子(transcription factor)细胞癌基因的分类细胞癌基因的分类（二）细胞癌基因的激活机制（二）细胞癌基因的激活机制细胞癌基因细胞癌基因 DNA细胞分裂正常控制细胞分裂正常控制 正常增殖正常增殖 正常生长正常生长 遗传物质变化遗传物质