疾病的分子机制——细胞信号转导异常.ppt

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1、疾病的分子机制疾病的分子机制细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病Department of PathophysiologyTable of Contents 1 概述概述 2 受体异常与疾病受体异常与疾病 3 受体后信号转导异常与疾病（受体后信号转导异常与疾病（G G蛋白异常）蛋白异常）4 多个环节细胞信号转导障碍与疾病多个环节细胞信号转导障碍与疾病v 细胞信号转导细胞信号转导v 跨膜信号转导跨膜信号转导v 细胞信号分子细胞信号分子v 受体受体v 膜受体膜受体v 核受体核受体v 细胞信号转导研究的两大主要任务细胞信号转导研究的两大主要任务阐明重大疾病阐明重大疾病发生发展机制发生发展机制

2、 肿瘤肿瘤 心血管病心血管病 糖尿病糖尿病 老年痴呆老年痴呆认识生命过程认识生命过程揭示生命本质揭示生命本质细胞代谢细胞代谢生长发育生长发育防御适应防御适应细胞凋亡细胞凋亡 膜受体类型膜受体类型GPCR家族家族RTK(TPK)家族家族细胞因子受体超家族细胞因子受体超家族PTSK型受体型受体(TGF R)家族家族死亡因子受体家族死亡因子受体家族(TNFR/Fas)离子通道型受体离子通道型受体粘附分子粘附分子(钙粘素钙粘素/整合素整合素)效应效应蛋白蛋白催化催化区区GTPGDPG-蛋白偶联的受体系统蛋白偶联的受体系统GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亚单位分类：蛋白亚单位分类：图图-1-1

3、 不同受体的结构及介导的细胞信号转导不同受体的结构及介导的细胞信号转导细胞膜细胞膜具有酶活具有酶活性的受体性的受体催化活性：催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激酶型受体丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体鸟氨酸环化酶型受体鸟氨酸环化酶型受体受亚单位调节的效应蛋白：受亚单位调节的效应蛋白：激活激活AC，开放，开放Ca2+通道通道 抑制抑制AC，开放，开放K+通道通道 关闭关闭Ca2+通道通道 激活激活PLC 促进促进Na+/H+交换蛋白的作用交换蛋白的作用离子通道离子通道型受体型受体 nAch R，Glu RGly R，5HT R GA

4、BA R膜受体膜受体cellular signal transduction 核受体核受体细胞核细胞核核受体核受体甾体类甾体类维甲酸维甲酸甲状腺激素甲状腺激素转录调节转录调节细胞细胞 细胞信号转导工作模式细胞信号转导工作模式text1text2text4text3 Clinical example 病史：病史：女性，女性，6 6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊.患儿患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内、外眦部先后出现部

5、和膑骨等肌腱附着处及眼内、外眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。斑块状、条纹状黄色瘤。5 5岁后双手指、足趾伸肌岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。Clinical example体检：体检：心脏听诊主动脉瓣区可闻心脏听诊主动脉瓣区可闻级收缩期杂音级收缩期杂音实验室检查：实验室检查：v总胆固醇总胆固醇(TC)21.3 mmol/L(2.825.95 mmol/L)v甘油三酯甘油三酯(TG)1.2 mmol/L(0.561.7 mmol/L)v HDL-C 0.8 mmol/L(1.032.07 mmol/L)v LDL-C 19.6

6、 mmol/L(2.73.2 mmol/L)v ECG示左室肥厚及心肌缺血示左室肥厚及心肌缺血v心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚/狭窄狭窄/异常光斑异常光斑 Clinical example 进一步病史：进一步病史：7 7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作岁时每于剧烈运动即心绞痛发作 8 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死 1010岁于冠脉搭桥术后猝死岁于冠脉搭桥术后猝死 Quiz:Quiz:v 该患者患有何种疾病？该患者患有何种疾病？v 其信号转导障碍的分子机制是什么？其信号转导障碍的分子机制是什么？家族性高胆固醇血症患者家族性高胆固醇血症患

7、者FH是由于基因突变引起的是由于基因突变引起的LDL受体缺陷受体缺陷症，为常染症，为常染色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。核核粗粗面面内内质质网网高高尔尔基基体体囊泡囊泡溶溶酶酶体体核核内内体体LDL受体突变的类型及分子机制受体突变的类型及分子机制 (1)(1)受体合成障碍（占受体合成障碍（占5050以上）以上）(2)(2)受体转运障碍受体转运障碍(3)(3)受体与配体结合障碍受体与配体结合障碍 (4)(4)受体内吞缺陷受体内吞缺陷（5 5）受体再循环障碍）受体再循环障碍 Endoplasmic reticulumGolgiMutati

8、on Synthesis Transport Binding Clustering RecyclingclassI XII XIII XIV XV XEndosomeIIIIIIVVClassification of LDL receptor mutationILDL受体突变的类型及分子机制受体突变的类型及分子机制 LDL眼肌型重症肌无力患者 轻症患者轻症患者受累横纹受累横纹肌稍行活肌稍行活动后即疲动后即疲乏无力，乏无力，休息后恢休息后恢复。复。Quiz:Quiz:v 该患者患有何种疾病？该患者患有何种疾病？v 其发病机制是什么？其发病机制是什么？重症肌无力重症肌无力 重症肌无力是一种神经肌肉

9、间传递功能障碍的自重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲身免疫病，特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力。轻者仅眼肌，重者可全身肌肉，严重则呼乏无力。轻者仅眼肌，重者可全身肌肉，严重则呼吸肌受累而危及生命。吸肌受累而危及生命。重症肌无力重症肌无力v发病机制发病机制为患者的胸腺上皮细胞及淋巴为患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与细胞内含有一种与n-Achn-Ach受体结构类似物，受体结构类似物，其可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗其可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗n-Achn-Ach受体的抗体。受体的抗体。v在实验性重症肌无力动物或临床重症肌在

10、实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗无力患者的血清中可检测到抗n-Achn-Ach受体受体的抗体，其含量与疾病的严重程度呈平的抗体，其含量与疾病的严重程度呈平行关系。行关系。发病机制发病机制Ach运动神经末梢运动神经末梢 Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体 重症肌无力重症肌无力十道题自测甲状腺疾病 1.1.我感到乏力，常犯困，体力和精力都不足。我感到乏力，常犯困，体力和精力都不足。2.2.我的大脑思维迟钝，注意力难集中，记忆力下降，行动反应慢。我的大脑思维迟钝，注意力难集中，记忆力下降，行动反应慢。3.3.体重突然增加许多。体

11、重突然增加许多。4.4.皮肤干燥、指甲很脆、灰白，易折断。皮肤干燥、指甲很脆、灰白，易折断。5.5.常常会觉得冷（即使其他人觉得很舒服的时候也是如此）。常常会觉得冷（即使其他人觉得很舒服的时候也是如此）。6.6.我有很多负面的想法，感到情绪低落抑郁。我有很多负面的想法，感到情绪低落抑郁。7.7.肠道和代谢好像都慢，时常会便秘。肠道和代谢好像都慢，时常会便秘。8.8.感到肌肉和骨骼僵硬酸痛，手感到麻木。感到肌肉和骨骼僵硬酸痛，手感到麻木。9.9.我的血压增高或者心跳变慢了。我的血压增高或者心跳变慢了。10.10.胆固醇水平增高。胆固醇水平增高。下述情况表明什么器官出了问题？下述情况表明什么器官出

12、了问题？TSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖GsGqTSH signal transduction自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病v因抗因抗TSH 受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。v 刺激性抗体刺激性抗体v 阻断性抗体阻断性抗体其与其与TSH受体结合后能模拟受体结合后能模拟TSH作用，通过激活作用，通过激活G蛋白，促进甲状腺素分泌蛋白，促进甲状腺素分泌，引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。在引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。在Graves病病(弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿)患者血中可检

13、出患者血中可检出。(在胞外区与在胞外区与TSH受体受体30-35位位aa残基结合残基结合)。弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease)v刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用v促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v女性女性男性男性v甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼 “占坑性占坑性”抗体，可存在抗体，可存在于桥本病于桥本病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎)和特发性粘和特发性粘液性水肿患者血中，造成甲低功（与受体液性水肿患者血中，造成甲低功（与受体295-302和和385-395位氨基酸残基结合）。位氨基

14、酸残基结合）。这种这种为解释为解释Graves病和桥病和桥本病临床特征的差异提供了分子基础。本病临床特征的差异提供了分子基础。自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病v阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合v减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿桥本病桥本病 (Hashimotos thyroditis)黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎甲状腺萎缩甲状腺萎缩（大体）（大体）二、受体异常与疾病二、受体异常与疾病v因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不因受体的数量、结

15、构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为病称为受体病受体病或受体异常症。或受体异常症。受体病受体病：受体病类别受体病类别：v遗传性遗传性受体病受体病v自身免疫性受体病自身免疫性受体病v继发性受体病继发性受体病 分分 类类 累及的受体累及的受体 主要临床特征主要临床特征1.1.遗传性受体病遗传性受体病 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 LDL受体受体 血浆血浆LDL升高，动脉粥样硬化升高，动脉粥样硬化 家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症 ADH V2型受体型受体 男性发病，多尿、口渴和多饮男性发病，多尿、口渴和多饮 视网膜色

16、素变性视网膜色素变性 视紫质视紫质 进行性视力减退进行性视力减退 遗传性色盲遗传性色盲 视锥细胞视蛋白视锥细胞视蛋白 色觉异常色觉异常 严重联合免疫缺陷症严重联合免疫缺陷症 IL-2受体受体 链链 T细胞减少或缺失，反复感染细胞减少或缺失，反复感染 II型糖尿病型糖尿病 胰岛素受体胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素正常或升高高血糖，血浆胰岛素正常或升高 佝偻病性骨损害，秃发；佝偻病性骨损害，秃发；VitD抵抗性佝偻病抵抗性佝偻病 VitD受体受体 继发性甲状旁腺素增高继发性甲状旁腺素增高 雄激素抵抗综合征雄激素抵抗综合征 雄激素受体雄激素受体 不育症，睾丸女性化不育症，睾丸女性化 甲状腺素抵抗综合征甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体甲状腺素受体 甲状腺功能减退，生长迟缓甲状腺功能减退，生长迟缓 雌激素抵抗综合征雌激素抵抗综合征 雌激素受体雌激素受体 骨质疏松，不孕症骨质疏松，不孕症 糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体糖皮质激素受体 多毛症，性早熟，低肾素性高血压多毛症，性早熟，低肾素性高血压 分分 类类 累及的受体累及的受体 主要临床特征主要临床特征2.2.自身免疫性受