第09章生化遗传学.ppt

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1、第九章第九章 生化遗传学生化遗传学（biochemical genetics)生化遗传学（生化遗传学（biochemical geneticsbiochemical genetics）：）：是指用生物化学的原理和方法研究生物是指用生物化学的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分支学科。学分支学科。生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分子病的治疗提供理论基础。分子病的治疗提供理论基础。分子病（分子病（molecular d

2、iseases)molecular diseases)：是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的结构和数量异常引起的疾病。结构和数量异常引起的疾病。先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolisminborn errors of metabolism）：）：通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或先天性代谢病。或先天性代谢病。第一节第一节 血红蛋白病血红蛋白病一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因一、血红蛋白的分子结

3、构与珠蛋白基因（一）血红蛋白的分子结构及发育变化（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1血红蛋白的分子结构血红蛋白的分子结构 血红蛋白（血红蛋白（hemoglobin）是一种复合蛋白，是一种复合蛋白，由珠蛋白和血红素辅基组成。由珠蛋白和血红素辅基组成。每个血红蛋白分子是由每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四个亚单位构成的四聚体。每个亚单位由聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和条珠蛋白肽链和1个血红素个血红素辅基构成。辅基构成。每个亚单位每个亚单位 1 1个血红素个血红素(heme)heme)辅基辅基 1 条珠蛋白条珠蛋白(globin)肽链肽链：141个氨基酸个氨基酸：146个氨基酸个氨基酸 G

4、：在第在第136位上为甘氨酸者位上为甘氨酸者 A：为丙氨酸者为丙氨酸者 四聚体四聚体 4个血红素辅基个血红素辅基 4条珠蛋白肽链条珠蛋白肽链 2条条链链(或或)2条非条非链链(或或、G、A)四四个个这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：Hb Gowerl(22)Hb Gower2(22)Hb Portland(22)HbF（2G2和和2A2）HbA(22)HbA2(22)胚胎血红蛋白胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白成人红细胞中血红蛋白 2 2血红蛋白的发育变化血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼

5、此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且有规律地相互更替，有规律地相互更替，其合成呈现严格的其合成呈现严格的消长过程。消长过程。（二）珠蛋白基因（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即：珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即：珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 1 1珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 定位于定位于1616p13.33p13.33，组成及排列顺序为：组成及排列顺序为：5-5-2 2-l l-l l-2 2-l l-3-3 总长度为总长度为

6、3030kbkb。每条每条1616号染色体有号染色体有2 2个个基因，正常的二倍体细胞有基因，正常的二倍体细胞有4 4个个基因。基因。珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程中表达顺序相一致。中表达顺序相一致。2 2珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇定位于珠蛋白基因簇定位于1111p15.5p15.5，组成和组成和排列顺序是：排列顺序是：5-5-G G-A A-l l-3-3 总长度为总长度为6060kbkb。每条每条1111号染色体只有号染色体只有1 1个个基因，正常的二倍体细胞有基因，正常的二倍体细胞有2 2个个基因。基因。珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程珠蛋

7、白基因簇的排列先后也与发育过程的表达顺序相关。的表达顺序相关。3 3珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构 各种珠蛋白基因均含有各种珠蛋白基因均含有3 3个外显子（个外显子（E E）和和2 2个内个内含子（含子（I I）。）。珠蛋白基因的珠蛋白基因的I I1 1位于位于3131位和位和3232位密码子之间，位密码子之间，由由117117bpbp组成；组成；I I2 2位于位于9999位和位和100100位密码子之间，含位密码子之间，含140140bpbp。珠蛋白基因的珠蛋白基因的I I1 1位于位于3030位和位和3131位密码子之间，位密码子之间，为为130130bpbp；而而I I2 2位于位于10

8、4104位和位和105105位密码子之间，约位密码子之间，约850850bpbp。二、异常血红蛋白二、异常血红蛋白 异常血红蛋白（异常血红蛋白（abnormal hemoglobinabnormal hemoglobin）指由）指由于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相应的于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相应的mRNAmRNA上上编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这些编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这些变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定性变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定性发生异常，就会导致血红蛋白病的发生。最常见而发生异常，就会导致血红蛋白病的发生。最常见而且最具临

9、床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红蛋白（蛋白（HbSHbS）、血红蛋白）、血红蛋白M M病、血红蛋白病、血红蛋白H H病和不稳病和不稳定血红蛋白病等。定血红蛋白病等。(一一)镰形细胞贫血症（镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）遗传方式：常染色体隐性遗传方式：常染色体隐性(AR)AR)遗传。遗传。分子机制：患者分子机制：患者珠蛋白基因的第珠蛋白基因的第6 6位密码子由位密码子由正常的正常的GAGGAG变成了变成了GTGGTG（ATAT），），使其编码的使其编码的珠蛋珠蛋白白N N端第端第6 6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，位氨

10、基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成形成HbSHbS。分子表面电荷改变分子表面电荷改变疏水区域，导致溶解疏水区域，导致溶解度下降度下降HbSHbS聚合形成凝胶化的棒状结构聚合形成凝胶化的棒状结构红红细胞变成镰刀状细胞变成镰刀状血粘性增加血粘性增加栓塞栓塞痛性危痛性危象。同时，变形能力降低象。同时，变形能力降低挤压时易破裂挤压时易破裂溶溶血性贫血（图血性贫血（图8-48-4）。）。杂合子（杂合子（HbHbA AHbHbS S）不表现临床症状，但在不表现临床症状，但在氧分压低时可引起部分细胞镰变。氧分压低时可引起部分细胞镰变。(二二)血红蛋白血红蛋白M M病（高铁血红蛋白症）病（高铁血红蛋白症）遗

11、传方式：呈遗传方式：呈ADAD遗传。遗传。发病机制：发病机制：正常血红蛋白（正常血红蛋白（HbAHbA）血红素中的铁原子与珠蛋血红素中的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（白链上特定的组氨酸连接（8787组组，9292组组）和作用）和作用（5858组组，6363组组），保证二价铁离子（），保证二价铁离子（FeFe2+2+）的稳定，的稳定，以便结合氧。以便结合氧。由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代，导致由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代，导致部分血红素的二价铁离子（部分血红素的二价铁离子（Fe2+Fe2+）变成高价铁离子变成高价铁离子（Fe3+Fe3+），），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，

12、使组织形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生发绀症状。细胞供氧不足，产生发绀症状。三、地中海贫血（三、地中海贫血（thalassemiathalassemia）患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血称为地中海贫血。类型：类型：按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型：把地中海贫血区分为多种不同的类型：地中海

13、贫血：地中海贫血：珠蛋白链合成减少珠蛋白链合成减少 地中海贫血：地中海贫血：链合成减少链合成减少 地中海贫血：地中海贫血：链合成减少链合成减少 地中海贫血：地中海贫血：和和链合成减少链合成减少 以此类推以此类推 （一）（一）地中海贫血（地中海贫血（-thalassemia-thalassemia）按照按照珠蛋白链合成速率降低的程度，珠蛋白链合成速率降低的程度，地中海贫血又可以区分为不同的类型：地中海贫血又可以区分为不同的类型：名称名称 基因型基因型 缺失基因缺失基因 链的合成链的合成 胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征 0 0/0 0 -/-/-0%0%HbHHbH病病 +/0 0 -/-/-25%

14、25%标准型标准型地贫地贫 A A/0 0 /-50%/-50%+/+-/-/-静止型静止型地贫地贫 A A/+/-75%/-75%正常正常 A/A/A A /100%/100%1.Bart1.Barts s胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征 发病机制：发病机制：基因型：基因型：0 0/0 0 ；基因缺失：；基因缺失：-/-/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成患儿发病于胎儿期，由于不能合成链，链，链便聚合为链便聚合为四聚体（四聚体（44），），称为称为BartBart Hb Hb。Hb BartHb Barts s（44）具有很高的氧亲合力，具有很高的氧亲合力，在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组

15、在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组织缺氧。织缺氧。临床症状：临床症状：这种胎儿全身水肿，肝脾肿大，四肢短小，这种胎儿全身水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因有腹水而隆起，故名腹部因有腹水而隆起，故名BartBarts s胎儿水肿综合征，胎儿水肿综合征，多于妊娠多于妊娠30304040星期时死亡或早产，且早产儿于星期时死亡或早产，且早产儿于产后半小时内即死亡。产后半小时内即死亡。2.Hb H2.Hb H病病 发病机制发病机制 ：基因型：基因型：0 0/+；基因缺失：；基因缺失：-/-/-由于由于4 4个个-珠蛋白基因中有珠蛋白基因中有3 3个缺失或缺陷，个缺失或缺陷，使使链的合成受到严重影响，

16、大量的链的合成受到严重影响，大量的-珠蛋白链珠蛋白链过剩而聚合为过剩而聚合为四聚体四聚体Hb HHb H（44）。）。Hb H Hb H的氧亲的氧亲合力高，在正常合力高，在正常的生理条件下不的生理条件下不易释放出氧。易释放出氧。Hb H Hb H不稳定，易解体生不稳定，易解体生成游离的成游离的链，沉淀聚积，链，沉淀聚积，形成形成H H包涵体，附着于红细胞包涵体，附着于红细胞膜上，使红细胞膜受损，导膜上，使红细胞膜受损，导致慢性溶血性贫血。致慢性溶血性贫血。临床症状：临床症状：1 1周岁左右便出现周岁左右便出现Hb HHb H病的临床症状：患病的临床症状：患儿有贫血，多数患者伴有肝脾肿大及轻度黄疸。儿有贫血，多数患者伴有肝脾肿大及轻度黄疸。少数患者病情较重，并有骨骼变化及特殊贫血少数患者病情较重，并有骨骼变化及特殊贫血面容。感染和服用氧化性药物及妊娠均可使贫面容。感染和服用氧化性药物及妊娠均可使贫血加重。血加重。3.3.标准型标准型地中海贫血地中海贫血 发病机制：发病机制：基因型：基因型：A A/0 0 ；基因缺失：；基因缺失：-/-/或或 基因型：基因型：+/+；基因缺失：；基因缺失：