2022新冠病毒感染与糖尿病高血糖的相互影响（全文）.docx

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1、2022新冠病毒感染与糖尿病扃血糖的相互影响（全文）要点潜在的糖尿病和心血管疾病被认为是COVID-19感染疾病严重性增加和更差结局（包括更高死亡率）的风险因素。COVID-19感染与糖尿病之间的潜在发病联系包括对葡萄糖稳态的影响、炎症、免疫状态改变以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活（RAAS）。在COVID-19感染疫情期间，严格控制血糖水平和预防糖尿病并发症对于糖尿病患者保持低易感性和预防COVID-19感染严重病程可能至关重要。有证据表明，胰岛素和二肽基肽酶4抑制剂可安全用于糖尿病和COVID-19感染患者；严重疾病高危患者可能需要停用二甲双服和钠-葡萄糖共转运体2抑制剂。正在研究的

2、用于治疗COVID-19感染的药物可影响葡萄糖代谢,尤其是在糖尿病患者中；因此，需要频繁的血糖监测和个体化的药物调整。由于COVID-19感染到目前为止还没有高效的治疗方法,糖尿病患者应该严格遵循一般的预防规则，更频繁地监测血糖水平，从事体育活动，健康饮食，以及控制其他风险因素。本文中的部分观点用于支撑前期前期公众号内总结的内容；近期相关共识指南很多，也很高兴在前期提出的一些临床上的小众观点逐渐被接纳：临床实际I2022新冠病毒感染期间内分泌用药注意事项：核心提示（第三版）概述SARS-CoV-2是引起COVID-19感染的COVID-19,于2019年12月首次报告，并已在全球范围内传播。该

3、病在全球范围内已经造成大量死亡病例。值得注意的是，CoVID-19感染和季节性流感的死亡率存在差异，因为与这些疾病相关的死亡并不能以同样的方式反映一线临床状况。例如，COVID-19感染疫情地区在获得诸如呼吸机和重症监护室(ICU)设施等用品方面一直面临严重短缺(医疗挤兑)JAMAIntern.Med.180,1045-1046oCOVID-19是一种正链RNA病毒,被一个含有单链RNA基因组的蛋白质修饰的脂双层包围；COVID-19毒与引起SARS的人类SARS-CoV病毒具有82%的同源性。在人类细胞中，COVID19的主要进入受体是血管紧张素转换酶2(ACE2),其在肺泡细胞、心肌细胞、

4、血管内皮和各种其它细胞类型中高度表达。在人类中,COVID-19毒的主要传播途径是通过带有病毒的呼吸道飞沫。在早期，COVID-19感染患者在感染后5-6天出现症状。与SARS-CoV和相关的中东呼吸综合征(MERS)-CoV相似，早期COVID-19感染在初始阶段平均诱发2周的轻度症状，但有可能发展为严重疾病，包括全身炎性反应综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官受累和休克。严重COVID-19感染或死亡的高危患者具有多种特征，包括：高龄男性存在基础病，如心血管疾病(CVD)、肥胖和/或1型糖尿病(T1.DM)或2型糖尿病(T2DM)。一些早期研究就已经表明，基础CVD和糖尿病在入院

5、ICU的C0VID-19感染患者中很常见JAMA323,2195-2198T2DM通常是一种老年疾病，因此，糖尿病是否是独立于老年年龄的C0VID-19感染风险因素目前尚不清楚。本文涉及：糖尿病与C0VID-19感染之间潜在相互关系【Endocr.Rev.41,457-470(2020):在国外疫情初期，EndocrineReVieWS发表一篇重要综述，概述冠状病毒感染背景下2型糖尿病的病理生理学和治疗】。针对有COVID-19感染风险或受其影响的糖尿病患者的临床建议。现有的大多数研究没有区分糖尿病类型，主要集中在T2DM,因为其患病率较高。然而，关于COVID-19感染和T1.DM的研究有限

6、。潜在机制CoV1.D-19对内分泌胰腺的影响在20年前的非典疫情期间，报告了既往未诊断糖尿病患者的高血糖症,39例确诊为非典的非糖尿病患者中有51.3%在住院期间符合糖尿病诊断标准(ACtaDiabeto1.2010;47(3):193-199)o同样,出现了酮病患者、新发高血糖症、以及新诊断糖尿病的情况(CUrrTherRes-C1.inExp.2020;93;DiabetesResC1.inPract.2020;164:108166;AmJEmergMed.2020;38(1.1.):2491.e3-2491.e4);以及有报告1型或2型糖尿病患者继发于新冠肺炎之后的死亡率风险增加(1.

7、anCetDiabetesEndocrino1.2020;8(10):813-822)o事实上，问题规模很大，并且已经建立了一个国际登记来调查糖尿病和新冠肺炎之间的复杂相互作用(NEng1.JMed.2020;383(8):787-789;是实事，国内也可以做吧；而各种类似科普或者综述的不严谨的所谓指南可以少一些)新型冠状病毒能够在人类内分泌胰腺细胞中感染和复制(NatMetab.2021;3(2):149-165),尸检时在新冠肺炎患者的细胞中已检测到新型冠状病毒RNA(NatCommun.2021;12(1.):3534)o在胰腺的微血管中检测到了ACE2受体和TMPRSS2蛋白(Ce1.

8、1.Metab.2020;32(6):1028-1040.e4;Ce1.1.Metab.2020;32(6):1041-1051.e6);然而，关于细胞中存在ACE2受体，有相互矛盾的证据。有几项研究未能证实胰腺细胞中存在ACE2,而其他作者观察到在胰岛中ACE2表达增(ActaDiabeto1.2010;47(3):193-199;FrontEndocrino1.(1.ausanne).2020;11:596898)。近来在新冠肺炎死亡患者的胰腺细胞中发现了可变的ACE2表达，其与细胞因子反应相关(FrontEndocrino1.(1.ausanne).2020;II:596898),对内分

9、泌胰腺急性和亚急性效应酮症酸中毒可在胰腺胰岛素分泌不足以满足血糖需要的情况下发生，通常在I型糖尿病中观察到，继发于B细胞的自身免疫破坏。然而，新冠肺炎T2糖尿病(T2DM)患者中也有酮症酸中毒的报告。实际上，1项荟萃分析发现，77%诊断为酮症酸中毒的患者患有T2DM病(DiabeteSMetabSyndr.2020;14(6):1563-1569)o在大多数病例中，这似乎是继发于胰岛素缺乏(1.anCetDiabetesEndocrino1.2020;8(8):660-663;DiabetesObesMetab.2020;22(10):1935-1941);然而，这也可能是在新冠肺炎患者中观察

10、到的显著胰岛素抵抗，导致B-细胞衰竭的结果。在新型冠状病毒暴发期间出现酮症酸中毒的患者比历史对照者更可能有年龄更大、有T2DM和属于非白人族群等特征(DiabeteSCare.2021;44(2):e29-e31)o此外，在新冠肺炎之后，已有新发1型糖尿病的报告，而也有胰岛细胞自身抗体呈阴性的报告(自己去搜)。因此，新冠肺炎后存在自身抗体阴性、需要胰岛素的糖尿病，加上组织病理学发现，表明至少在某些个体中，新冠肺炎可能与B细胞功能损害或破坏有关。最后,除了细胞破坏的可能性之外,意大利最近的一项小型研究(每组n=Io-15)表明，新冠肺炎可能会破坏无已知糖尿病患者的B细胞功能。与健康对照组相比，急

11、性新冠肺炎患者和从新冠肺炎康复的患者对精氨酸刺激的胰岛素应答均增加。提示新冠肺炎可能导致B细胞分泌过多，进而导致相对分泌衰竭。对内分泌胰腺的持续效应虽然新冠肺炎对高血糖症的长期影响仍有待充分阐明，但1项研究发现,截至入院后6个月，63%在入院期间被诊断为高血糖症的患者已恢复正常血糖。然而，超过三分之一的患者仍有持续性高血糖(血糖IOO-199mgd1.),约2%的患者有明显的糖尿病。同样,在以往的SARS后3年,5%在入院时被诊断为新发糖尿病的患者仍患有糖尿病(ACtaDiabeto1.2010;47(3):193-199)e其他潜在机制糖尿病的存在和个体高血糖的程度,似乎与COVID-19感

12、染严重程度和死亡率增加独立相关1.ancetDiabetesEndocrino1.8,823-833:此文表明，新冠肺炎相关死亡率的增加与血糖控制以及糖尿病的心血管和肾脏并发症有关。JAMA323,1574-1581Ce1.1.Metab.31,1068-1077:此文提供了改善血糖控制与改善新冠肺炎和既往T2DM患者预后相关的临床证据此外，糖尿病典型并发症(CVD、心力衰竭和慢性肾病)的存在，会增加C0VID-19感染死亡率1.ancetDiabetesEndocrino1.8,813-822(2020);1.ancetDiabetesEndocrino1.8,823-833o闪电符号提示了

13、2型糖尿病患者中加重的机制(T2DM)。SARS病毒2型感染(CoVID-19)可导致血液中包括脂多糖在内的炎性介质，炎性细胞因子和毒性代谢物的水平增加。自然杀伤细胞活性的调节(增加或减少井口IFNY的产生,可增加促炎产物的间质和/或血管通透性。止矽卜,感染COVID-19毒会导致活性氧(RoS)生成增加。这些作用导致肺纤维化、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的ROS产生和病毒激活(RAAS)(通过增加血管紧张素II表达)引起胰岛素抵抗,高血糖症和血管内皮损伤，所有这些都会导致心血管事件、血栓栓塞和弥漫性血管内凝血(D1.C)。感染还会导致凝血成分纤维蛋

14、白原和D-二聚体的增加，导致血液粘度以及相关的心血管事件、血栓栓塞和DIC的增加。COVID-19感染与糖代谢推测高血糖可能支持病毒增殖。根据这一假设，高血糖或T1.DM和T2DM病史被发现是SARS患者发病率和死亡率的独立预测因素【Diabet.Med.23,623-628o糖尿病患者通常比无糖尿病的患者属于更高类别的COVID-19感染严重磔DiabetesCare41,513-521;JAMAIntern.Med.180z934-943;同时,血糖控制不佳可预测对药物和住院治疗的需求增加以及死亡率增加。值得注意的是,血糖恶化是糖调节受损或糖尿病患者的典型COVID-19感染并发症。例如，

15、在群内讨论时会有关于CoV1.D-19患者超高剂量胰岛素使用的情况在，要胰岛素的患者中，这一点可能与疾病本身以及目前作为新冠肺炎重要治疗方法的激素治疗所引起；实际上，以往对于非典的研究发现,SARS-CoV感染与对高剂量胰岛素（通常接近或超过100IU天）的需求也迅速增加有关【C1.in.Endocrino1.93,390-393胰岛素需求的变化似乎与炎性细胞因子的水平有关【C1.in.Endocrino1.93,390-393;Diabetes69z2048-2053o虽然酮症酸中毒通常是与T1.DM密切相关的问题，但在COVID-19感染患者中,酮症酸中毒也可发生在T2DM患者中。例如，在

16、一项系统综述中，77%发生酮症酸中毒的COVID-19感染患者为T2DMDiabetesMetab.Syndr.14,1563-1569oCOVID-19感染中的炎症与胰岛素抵抗致命性COVID-19感染患者肺部最常见的尸检发现,是弥漫性肺泡损伤和炎性细胞浸润伴明显的透明膜。其他重要发现包括心肌炎症、肝淋巴细胞浸润、脑巨噬细胞聚集、轴突损伤、肾小球微血栓和局灶性胰腺炎。这些发现表明COVID-19感染有炎症性病变（图1.）o而COVID-19感染患者的免疫表型存在显著差异。一些严重的COVID-19感染患者经历了细胞因子风暴,这是一个危险且可能危及生命的事件。对317例实验室确诊COVID-19感染患者的回顾性研究显示（中国），入院24小时内出现活动性炎性反应（I1.-6和乳酸脱氢酶）,与疾病严重程度相关CritCare24,525o此外,I1.