内分泌科嗜锯细胞瘤和副神经节瘤诊疗规范2023版.docx

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1、嗜锯细胞瘤和副神经节瘤诊疗规范2023版一,肾上腺髓质生化、生理概述【解剖组织】交感嗜锯系统可分为两部分：交感神经系统；嗜钻组织（包括肾上腺髓质）。肾上腺髓质重约Ig,占双侧肾上腺总重的1/10左右。起源于神经烤的外胚层细胞向两侧移行，分化为交感神经细胞和嗜辂细胞。嗜锯细胞则向发育中的肾上腺皮质移行并进入皮质内，形成肾上腺髓质，另一部分与交感神经系统的外胚层细胞形成肾上腺以外的嗜锯细胞群。髓质细胞分为两类：肾上腺素细胞和去甲肾上腺素细胞。髓质血供非常丰富，一部分来自皮质流向髓质，另一种来自髓质动脉。靠近皮质的血液中含有较高的糖（盐）皮质激素浓度，有利于诱导去甲肾上腺素N-甲基移换酶促进肾上腺素

2、合成，其余则仅合成去甲肾上腺素。髓质的神经支配主要来自胸3（T3）至腰3（1.S）脊髓水平的同侧交感神经节前纤维，少数来自对侧者，尤其以T5T9大内脏神经的纤维为主，故T3以上脊髓损伤时血浆肾上腺素大减。此组神经亦接受下丘脑的调节，其余嗜锯组织，均受交感神经所支配。【生物合成、贮藏与分泌】儿茶酚胺（CateChoIamine,CA）由酪氨酸合成而来，后经以下步骤得以合成（图1843-1）O人体内约85%的肾上腺素来自肾上腺髓质。由于去甲肾上腺素N-甲基移换酶需赖高浓度糖（盐）皮质激素诱导激活，故仅有靠近肾上腺皮殖的髓质（或获得皮质血液供应的髓质）才能合成肾上腺素，肾上腺以外的组织，仅主动脉旁嗜

3、辂体有此合成功能（脑部亦有此酶活性，可能属非激素依赖性）。去甲肾上腺素主要由交感神经末梢释放，为神经递质亦为神经激素，肾上腺髓质仅分泌少量。CA贮存在细胞质的颗粒中，当神经兴奋时通过胞溢作用从细胞内释放出来。CA在髓质细胞内的量增加时有自身负反馈调节作用，在通过胞溢作用释放后负反馈作用解除而使激素合成增加。在肾上腺髓质合成CA的过程中，还受两种因素调节。1 .交感神经冲动可激活酪氨酸径化酶，促进从酪氨酸合成多巴（DoPA）；多巴脱竣酶，使多巴变为多巴胺；多巴胺径化酶，从多巴胺变为去甲肾上腺素；促进N-甲基体酪氨酸-多巴去甲肾上腺碑一肾上腺素糖盐皮质激素8质移换酶，使去甲肾上腺素甲基化为肾上腺素

4、。2 .ACTH及糖（盐）皮质激素调节ACTH可直接作用于酪氨酸轻化酶，促进多巴合成：也作用于多巴胺P-径化酶，促进去甲肾上腺素合成；还通过刺激糖（盐）皮质激素合成而催化肾上腺素合成（图18-4-3-2）。在合成这些激素过程中维生素C被利用而含量减少，但去甲肾上腺素及肾上腺素则增多。3,4二轻苯丙叙 （DOPA）多巴3,4.二轻苯乙去甲肾上腺素（DOP焉NE）+CH3充髓情图18-4-3-1人体内肾上腺素生物合成代谢过程图184-3-2邻苯二酚胺在肾上腺髓质中的生物合成和神经内分泌调节酪氨酸轻化酶；芳香性-1.-氨基酸脱竣酶；多巴胺-P-轻化酶；N-甲基移换酶;粗线示主要调节，细线示次要调节。

5、CA合成后与ATP、Ca2+及蛋白质（内含多巴胺P-轻化酶）一起储藏于嗜珞细胞的颗粒中，人体髓质含CA总量约6mg,每天分泌量为总储量的2%14%。在生理条件下交感神经受刺激而CA类激素合成酶被激活，于是激素合成增多。同时在多种应激条件下通过神经刺激此组激素释放。乙酰胆碱、组胺、5-释色胺、酪胺、利血平及尼古丁等药物均能直接刺激嗜锯细胞分泌邻苯二酚胺。在释放之初神经末梢释放乙酰胆碱，使嗜铭细胞膜Ca?+通透性增高，于是Ca”进入细胞增多，Ca”可刺激CA从嗜铅细胞外释-胞溢（exocytosis）0【分解代谢与排泄】CA经嗜锯细胞释放后有四条去路：在交感神经末梢去甲肾上腺素释放后，大部分迅速地

6、被肾上腺素能神经末梢再摄取，再储存于颗粒中供再利用；血液循环的CA在周围组织，尤其是肝肾组织中邻甲基转换酶作用下，变为甲氯基肾上腺素（MN）,或甲氯基去甲肾上腺素（NMN）,在单胺氧化酶（MAO）作用下转化为另一些代谢产物一一3-甲氧基4-径基苦杏仁酸（VMA）及3-甲氧基-44务基苯乙二醇（MHPG）后,从尿中排出：部分CA结合于各种靶组织的a和B受体上起生理效应；微量部分以游离状态从尿中排出。儿茶酚胺由两个主要的酶系统降解，即儿茶酚-邻-甲基转移酶（COMT）和单胺氯化酶（MAO）,CoMT将去甲肾上腺素和肾上腺素转化为各自的邻-甲基衍生物，即间位甲氧基去甲肾上腺和间位甲氧基肾上腺素。MA

7、o将去甲肾上腺素和肾上腺素转化为二轻杏仁酸。这些中间产物可再作为MAe）和CoMT的底物，分别转化为中枢神经系统外的儿茶酚胺代谢的最终产物VMAo尿中排出的CA代谢产物有50%左右与葡萄糖醛酸基及硫酸基结合。正常情况下VMA约占尿中总CA及其代谢产物的75%,MN和NMN约占10%,游离的邻苯二酚胺仅占1%左右。【生理作用概述】CA通过肾上腺素受体对心血管系统、平滑肌、神经内分泌系统起广泛的生理作用。肾上腺素受体可分a及P两大类。a受体兴奋时使血管（小动脉及静脉）收缩，消化道及膀胱的括约肌收缩，竖毛肌收缩，瞳孔散大，上睑收缩和中枢神经兴奋等。后发现a受体有和az两种，g受体位于突触后，兴奋时血

8、管平滑肌收缩，阻力增加，血压升高。a2受体位于突触前，兴奋时抑制去甲肾上腺素从神经末梢释出，使血管扩张，血压下降。P受体使血管扩张，子宫松弛，支气管平滑肌扩张；增加心肌收缩力，加快心率等。P受体也有P,和P2两种。内受体使心脏兴奋、肠管抑制、脂肪分解，仅受体使支气管平滑肌扩张、血管抑制、糖原分解。肾上腺素有兴奋皮肤、黏膜、肾脏血管受体的作用，它又有兴奋骨骼肌血管及心肌a受体的作用。减低周围血管阻力，增加心率、心排血量和脉压，使瞳孔扩大，上睑收缩，血糖及游离脂肪酸上升，氧耗量增加，药理剂量可抑制各种过敏反应，使支气管扩张等。去甲肾上腺素主要是兴奋a受体，使皮肤、黏膜、肾、脑、肝、骨骼肌等血管收缩

9、，阻力增加，血压上升。它也能兴奋心肌P受体使冠状动脉扩张，血流量增加。二、嗜辂细胞瘤和副神经节瘤【概述】嗜铅细胞瘤（pheochromocytoma,PCO和副神经节瘤（paragang1.ioma,PGD是分别起源于肾上腺髓质和肾上腺外交感神经链的肿瘤，肾上腺外包括交感神经节、副交感神经节或其他部位的嗜辂组织的肿瘤。PCC占80%-85%,PG1.占15%20%,两者合称PPG1.（pheochromocytomaandparagang1.ioma）,副神经节瘤也常被称为肾上腺外嗜悟细胞瘤。由于瘤组织可阵发性或持续性地分泌多量去甲肾上腺素和肾上腺素，以及微量多巴胺，临床上常呈阵发性或持续性高

10、血压、头痛、多汗、心悸及代谢紊乱症群，并可造成心、脑、肾等严重并发症。本病是一种较罕见的继发性高血压。嗜铅细胞瘤瘤体尚可分泌血管活性肠肽、脑啡肽、ACTH,5-径色胺、降钙素、甲状旁腺素样激素、神经肽Y和其他物质，使其临床表现复杂多样，诊断难度增加。PPG1.多位于肾上腺髓质，髓外主要分布于腹膜后腹主动脉前、左右腰椎旁间隙、肠系膜下动脉开口处主动脉旁的嗜锯体（ZUCkerkandI器），更少见的部位尚有肾上极、肾门、肝门、肝及下腔静脉之间、腹腔神经丛、近胰腺处、骼窝或近骼窝血管处、卵巢内、膀胱内、直肠后、胸腔内、脊柱旁（主动脉弓上的主动脉体）、颈部（颈总动脉分叉处颈动脉体）或颅内（迷走神经分支

11、处）等处。嗜珞细胞瘤大多数为良性，约占90%,有相当数量是在尸检时发现，恶性仅占10%。肿瘤的数目，在成人中约80%为单侧单个。家族性嗜锯细胞瘤常为双侧性和多源性。儿童中双侧及肾上腺外嗜解细胞瘤的发生率较成人多发。肿瘤的直径116cm不等，平均约为5cm。一般肾上腺内的肿瘤较肾上腺外的肿瘤大，而肾上腺外肿瘤的恶性率较肾上腺内的高。不同个体的瘤体分泌激素的质和量不同。不同患者CA的转化率有一定差异：较小的瘤体CA转化率常甚为迅速，释放大量的CA入血；而较大的瘤体，其CA转化率则较低,此因有相当数量的CA在瘤体内被先行灭活代谢。在临床上，也常可见到较小瘤体的患者血浆和尿中游离CA浓度高于较大瘤体者

12、，但后者尿中CA代谢产物浓度则常高于前者。位于肾上腺内及主动脉旁的嗜铅细胞瘤可产生较多肾上腺素，而其他部位者仅能合成去甲肾上腺素。【临床表现】嗜珞细胞瘤的临床表现与肿瘤分泌的肾上腺素及去甲肾上腺素的量、比例与释放方式有关。症状常呈突发性，发作常难预料。最常见的症状和体征有头痛、多汗、心悸（伴或不伴心动过速），其他尚有苍白、恶心、震颤、无力虚脱、焦虑、上腹痛、胸痛、呼吸困难、脸红等。（一）富血压症群由于肾上腺素作用于心肌，心搏出量增加、收缩压上升，但对周围血管除皮肤外有扩张作用，故舒张压未必增高;去甲肾上腺素作用于周围血管引起其收缩，促使收缩压和舒张压均升高，此为本病主要症群。临床上根据高血压发

13、作方式，可分阵发性和持续性两型。约50%嗜钻细胞瘤呈持续性高血压，45%为阵发性高血压，余下的5%血压大致正常。阵发性高血压具有特征性，每因精神刺激、弯腰、排尿、排便、按摩、触摸、肿瘤手术检查、组胺试验、灌肠、麻醉诱导等而激发，血压骤然上升，收缩压高者可达30OmmHg,舒张压也可达180mmHg,一般在200-250/1OO-15OmmHg。患者感心悸、心动过速（少数有心动过缓），剧烈头痛、头晕，表情焦虑，四肢及头部有震颤，皮肤苍白，尤以脸部为甚，全身多汗，手足厥冷、发麻或有刺感，软弱无力，有时出现气促、胸闷、呼吸困难，有时伴以恶心、呕吐冲上腹痛，瞳孔散大，视力模糊，神经紧张，濒死感。严重发

14、作时可并发肺水肿、心力衰竭、脑出血或休克而死亡。阵发性而血压发作一般历时数分钟，大多少于15分钟，也可长达1624小时。若不及时诊治，发作会越来越频，发作时间会越来越长。早期血管并无器质性改变，晚期动脉发生器质性变化，此时血压呈持续性升高，但仍可有阵发性加剧。持续高血压者的表现酷似高血压病。发展快者似急进型高血压，但患者有CA分泌过多的某些表现，如头痛、畏热、多汗、肌肉震颤、消瘦、疲乏、精神紧张、焦虑、心动过速、心律失常、直立性低血压等。儿童及青年患者常病情发展较快，可似急进性高血压，短期内可出现眼底病变，并可有出血、视乳头水肿、视神经萎缩，以至失明。还可发生氮质血症或尿毒症、心力衰竭、高血压

15、脑病。嗜珞细胞瘤若得不到及时诊断和治疗，经一定时间（可长达十数年），则可出现诸多高血压心血管系统严重并发症，包括左心室肥大、心脏扩大、心力衰蝎、冠状动脉粥样硬化、肾小动脉硬化、脑血管病变等。（一）代谢紊乱CA可使体内耗氧量增加，基础代谢率上升。发作时可见发热，体温上升1.2t,多汗者由于散热体温升高可不明显。体重减轻多见，此系糖原分解，胰岛素分泌受抑，血糖升高，脂肪过度分解所致。由于游离脂肪酸升高、糖耐量降低等代谢紊乱易诱发动脉粥样硬化。高血钙常表明伴有甲状旁腺功能亢进，此时多提示可能为家族性。由于CA促进钾向胞内转移及促进肾素、醛固酮分泌，少数患者还可出现低钾血症。（三）其他特殊临床表现I.

16、低血压及休克少数患者血压增高不明显，甚至可有低血压，严重者休克，另外可高血压与低血压交替出现。直立性低血压较为多见。发生低血压的原因为肿瘤坏死、瘤体内出血，导致CA释放锐减乃至骤停。大量CA引起心肌炎、心肌坏死，从而诱发严重心律不齐、心力衰竭或心肌梗死以致心排血量锐减，诱发心源性休克。肿瘤分泌大量肾上腺素，兴奋肾上腺素能P受体，引起周围血管扩张。部分瘤体可分泌较多量多巴胺，多巴胺抵消了去甲肾上腺素的升压作用。大量的CA引起血管强烈收缩，微血管壁缺血缺氧，通透性增高，血浆渗出，有效血容量减少，血压降低。2 .腹部肿块嗜洛细胞瘤瘤体一般较大，有可能在腹部扪及。触诊时应警惕可能诱发高血压发作。腹部肿块有时可为副神经节瘤、交感神经母细胞瘤及神经节神经母细胞瘤。3 .消化道症状由于