四川大学医学免疫学课件3补体.ppt

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1、第三讲第三讲 补体补体HistoryJules Bodet (1870-1961)Discoverer of Complement1894 Bordet 1894 Bordet 发现绵羊抗霍乱血发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌,加热清能够溶解霍乱弧菌,加热5656C 30 min C 30 min 阻止其活性;加阻止其活性;加入新鲜免疫血清可恢复其活性。入新鲜免疫血清可恢复其活性。Ehrlich 在同时独立发现了类似现象,对抗体在同时独立发现了类似现象,对抗体溶细胞作用的必要补充,将其命名为补体溶细胞作用的必要补充,将其命名为补体(Complement)。)。n一一 补体系统的组成补体系统的

2、组成n补体的固有成分补体的固有成分: :n经典途径经典途径: C1q: C1q、C1rC1r、C1sC1s、C4C4、C2C2;nMBLMBL途径:途径: MBL MBL 、MASP;MASP;n旁路途径旁路途径: B: B因子、因子、D D因子、因子、P P因子;因子;n三条途径的共同末端通路三条途径的共同末端通路: C3: C3、C5-C9C5-C9。n补体调控成分补体调控成分:n备解素(备解素(P P因子)、因子)、C1C1抑制物、抑制物、I I因子、因子、 H H因子、因子、C4C4结合蛋白等;促衰变因子(结合蛋白等;促衰变因子(DAFDAF)、膜辅助蛋白)、膜辅助蛋白(MCPMCP)

3、、同种限制因子()、同种限制因子(HRFHRF)。)。n补体受体补体受体:nCR1-CR5CR1-CR5、C3aRC3aR、C5aRC5aR、C4aRC4aR等。等。n糖蛋白糖蛋白, ,主要由肝细胞、巨噬细胞等产生主要由肝细胞、巨噬细胞等产生n血清中含量相对稳定,血清中含量相对稳定,C3C3最高,最高,D D因子最低,因子最低,感染时大量升高感染时大量升高。n均对热敏感,均对热敏感,56 3056 30分钟可灭活分钟可灭活。n多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添加剂等均可破坏补体和某些添加剂等均可破坏补体。n补体反应实际上是一系列酶促反应,其

4、补体反应实际上是一系列酶促反应,其最终结果是在靶细胞膜表面形成最终结果是在靶细胞膜表面形成MACMAC,同,同时产生具有生物学活性的补体小分子片时产生具有生物学活性的补体小分子片段。段。Fab段Fc段暴露的C1q结合位点IgGIgG 分 子 结 合 抗 原 前 后 的 构 象 变 化C1q 结合位点被屏障结合抗原之前结合抗原之后 CH1 CH2IgG CH2区/ IgM CH3区图4-1 C1分子结构及活化示意图头部C1由1个C1q、2个C1r和2个C1s分子共同组成。颈部C1qC1qr2s2 C1r C1s 40nm 抗 原抗体 抗 原一个C1q分子同时与两个以上抗体的Fc结合,将造成其构象

5、改变,继而使C1r和C1s活化,启动补体活化的经典途径。Mg+C1rC1sC1q C4C4abC4bMg+C4aMg+C1rC1sC1q C2C2ba C2aC4b2a is C3 convertaseC4bMg+C4aCa+C1rC1sC1q C2bC2aC3 C3abC4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway前半部分前半部分二 MBL(mannan-binding lectin)途径n感染的急性期肝细胞合成分泌急性感染的急性期肝细胞合成分泌急性期蛋白期蛋白MBLMBL,结构与,结构与C1qC1q类似

6、,可结类似,可结合病原微生物表面的甘露糖残基。合病原微生物表面的甘露糖残基。C1MBL, MASP1,2MBLC4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aC4b2a is C3 convertase;it will lead to the generation of C5 convertaseMASP1MASP2C4bMg+C4aC2bC2aC3 C3abC4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack PathwayMBLMASP1MASP2MASP2:类似C1s,裂解C4和C2MASP1:直接裂解C3形成旁路途径C

7、3转化酶,参与加强旁路途径正反馈环路前半部分前半部分三 旁路途径(alternative pathway)C3BDPC3aC3bThis C3b molecule has a very short half life C3b C3b iC3biC3bIIBDbC3bC3C3abC3aBDBbC3bC3bC3bC3abGeneration of C3 convertaseC3aC3aBbC3bC3bC3BbBDbbC3aC3bC3bnBbC5 convertaseC3bC3b finds an activator (protector) membraneC3C3abC5bC5aBDbPThis

8、leads to membrane attack pathway前半部分前半部分旁路途径的激活与调节特点n旁路途径可识别自己与非己: 沉积在自身细胞表面的C3b可被调节蛋白迅速灭活,中止级联反应,而与缺乏调节蛋白的微生物表面结合,则可与B因子形成C3转化酶。n旁路途径是补体系统重要的放大机制: 稳定的C3转化酶可催化产生更多的C3b分子,后者再参与旁路途径,形成更多C3转化酶。四 补体活化的共同末端效应n膜攻击阶段膜攻击阶段 形成膜攻击复合物,在细胞上打孔,胞形成膜攻击复合物,在细胞上打孔,胞内渗透压降低,细胞溶解;致死量钙离内渗透压降低,细胞溶解;致死量钙离子胞内弥散,导致细胞死亡。子胞内弥

9、散,导致细胞死亡。C3b C2aC4bC5bC5a C5b C6C7C5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9MAC:membrane attack complex第三节 补体活化的调控n补体系统激活是一种高度有序的级联反应,处于严密调控之下,能有效维持机体的自稳功能。n1.补体的自身调控n补体激活过程中的某些中间产物极不稳定,易发生衰变,称为级联反应的重要自限因素。n2.补体调节因子的作用n防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂n抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂n保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂。第四节 补体受体n补体活化过程中产生很多活性片段,它们通过与相应受体

10、结合而发挥生物学效应。n一一 溶细胞作用溶细胞作用n补体系统通过经典途径、旁路途径或补体系统通过经典途径、旁路途径或MBLMBL途途径被活化后,可在靶细胞上形成膜攻击复合径被活化后,可在靶细胞上形成膜攻击复合物,导致靶细胞的溶解,补体的这一功能在物,导致靶细胞的溶解,补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用,可以抵抗病原微生物的感染,消灭病作用,可以抵抗病原微生物的感染,消灭病变衰老的细胞。变衰老的细胞。细胞毒及溶菌、杀菌作用细胞毒及溶菌、杀菌作用n二二 调理作用调理作用n补体和抗体均具有调理作用。在吞噬细胞表补体和抗体均具有调理作用。在

11、吞噬细胞表面有多种补体受体,如面有多种补体受体,如CR1,CR2,CR3等,等,结合了靶细胞或抗原的补体片段结合了靶细胞或抗原的补体片段(C3b/C4b/)可与吞噬细胞表面的补体可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合,促进两者的接触,增强吞噬受体特异结合,促进两者的接触,增强吞噬作用和胞内氧化作用,最终使机体的抗感染作用和胞内氧化作用,最终使机体的抗感染能力增强。能力增强。 调理作用调理作用( opsonization)n三三 清除免疫复合物和凋亡细胞清除免疫复合物和凋亡细胞n免疫黏附免疫黏附:细菌或免疫复合物激活补体、结合细菌或免疫复合物激活补体、结合C3b/C4b后,若与表面具有相应补体受体后

12、,若与表面具有相应补体受体(CR1)的)的RBC和血小板结合,则可形成较大和血小板结合,则可形成较大的聚合物,通过血液循环到达肝脏和脾脏,被的聚合物,通过血液循环到达肝脏和脾脏,被巨噬细胞吞噬,是清除中等大小循环免疫复合巨噬细胞吞噬,是清除中等大小循环免疫复合物的重要机制。物的重要机制。免疫黏附的机制n补体与IgFc段结合,一方面改变Ig的空间构象,抑制其结合新的抗原表位,继而抑制新的IC形成;另一方面,补体借此插入IC的网格结构,在空间上干扰Fc段之间的相互作用,从而溶解已沉积的IC。免疫黏附免疫黏附n多种补体成分可识别和结合凋亡细胞,并通过与吞噬细胞表面相应受体的作用而参与对这些细胞的清除

13、。n四四 炎症介质作用炎症介质作用nC3a,C4a, C5a,具有,具有过敏毒素过敏毒素作用,可使表作用,可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒,释放组胺等血管活性物质,引起等脱颗粒,释放组胺等血管活性物质,引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支气血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支气官痉挛等的作用。官痉挛等的作用。nC5a对中性粒细胞具有对中性粒细胞具有趋化作用趋化作用,吸引具有,吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集,增强炎症反体激活的炎症区域游走和聚集,增强炎症反应。应。n五 抗感染防御机制中作为固有免疫和适应性免疫间的桥梁n旁路途径出现最早nMBL途径联系补体与凝集素介导的防御功能n经典途径出现最晚,联系非特异的补体和特异的适应性免疫,成为体液免疫的一种重要效应机制.n病源微生物入侵,固有免疫,旁路途径或MBL途径,抗体产生,经典途径n六 补体系统与凝血和激肽系统的相互作用n蛋白酶解级联反应n活性成分相互影响& &黏附分子黏附分子

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