先天性心脏病遗传因素的研究进展(遗传综述).docx

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1、先天性心脏病遗传因素的探讨进展（遗传综述）先天性心脏病遗传因素的探讨进展（遗传综述）先天性心脏病遗传因素的探讨进展（综述）老师教化学院生物师范（09）09110203方蓉蓉摘要：先天性心脏病已成为我国诞生缺陷的首位病种。目前普遍的观点认为先天性心脏病是内在遗传易感因素和外界环境致畸源共同作用所致的结果。其中遗传因素生要包括染色体病、单基因病、多基因病和先天性代谢紊乱。本文就目前先天性心脏病的遗传因素探讨状况作一综述。关键词：先天性心脏病：遗传因素；基因：染色体病前言：先天性心脏病（CHD）为胚胎时心血管发育异样所致的心脏血管形态、结构、功能、代谢的异样11.病因包括环境和遗传两个主要因素。环境

2、因素主要为母体接触的化学环境、宫内感染、母亲妊娠期疾病及服用药物和高温、辐射暴露等因素。遗传因素引起心血管疾病早在1745年就有论述，至20世纪50年头，证明Down综合征、TUrner综合征等先天性疾病为染色体数目异样所致，并可通过细胞遗传学方法检查确诊。基因定位对深化探讨CHD遗传因素供应了更有用的工具。遗传因素主要包括染色体病、单基因病、多基因病等。其中90%为多基因遗传，5%为染色体病，3%为单基因突变，战3%与环境因素有关。2 I染色体异样染色体数目和结构畸变均能引起各类综合征，将此类由染色体异样引起的疾病统称为染色体病。人类染色体病中约50种有心血管异样。大部分心脏缺损是非特异性的

3、，个别状况下染色体异样与特定的心脏缺损相关。有染色体病的CHD患者症状常表现为某个遗传综合征的一部分，因为即使染色体有极轻度的畸形也可使很多基因位置异样，而影响到除心脏之外的其他方面的结构异样。2.1 21-三体综合征21-三体综合征乂称先天愚型，是由于第21号染色体比健康人多了1条而引发的先天缺陷。1866年，由1.angdonDown首先报道，亦称唐氏综合征。新生儿发生率为8001/6003,占小儿染色体病的70%80%0主要特征表现为严峻智力低下，并有特别的面部和身体畸形。40%50%并先天性心血管畸形，包括房室间隔缺损(AVSD)、VSD、法洛四联症(ToF)、左心室发育不良、大动脉转

4、位及主动脉缩窄等4。2.2 18-三体综合征1960年由EdWardS首先报道，又称Edwards综合征，为第2种常见染色体三体征5主要临床表现为多发畸形，多于诞生数周死亡。95%病例合并心脏畸形，常见为VSD及PDA,ASD少见，亦可见主动脉或肺动脉二瓣化、主动脉缩窄、ToF、右位心、右位主动脉弓等。2.3 13-三体综合征常染色体数目异样疾病，由于双亲之一生殖细胞减数分裂时不分别所致。I960年Patau首先描述本病，乂称Patau综合征。患儿在诞生1个月内死亡，90%在6个月内死亡，活到成年者极少，死因多为心肺并发症5临床表现困难，累及颅脑、颜面部、颈部、肢体、心脏、腹部、泌尿生殖系统等

5、全身多个部位，90%患儿存有心血管畸形，主要为VSD、PDA、ASD等。2.4 猫叫综合征1963年1.ejeUne首先报道了3例5P综合征婴儿，因患儿有猫叫样特别哭声，又称为猫叫综合征，是5号染色体短臂缺失所引起的一种较为罕见的染色体病，为较常见的常染色体结构畸变疾病。临床表现为猫叫样哭声，伴严峻智力发育落后，内眦赘皮，眼距过宽，外眦下斜（反先天愚型样倾斜），头小，下颌后缩变小，满月脸,冲突性精明面容和通贯手等。50%患儿并CHD,主要为VSDxPDA等6,2.5 TUrner综合征乂名先天性卵巢发育不全或性腺发育不全综合征。1938年由TUrner首先报道。其表型与核型存在依靠性，常呈女性

6、表型，后发际低，50%有颈蹊；盾形胸，乳头间距增宽；时外脑和多痣等。30%50%患者有心脏缺陷，以右侧心脏畸形为特征，肺动脉口狭窄、PD和主动脉口狭窄最常见，还可有肥厚性心肌病、主动脉缩窄、肺动脉分支狭窄和Ebstein畸形。大部分患儿智能正常。常因生长迟缓、青春期无性征发育、原发性闭经等就诊71.2.6 22部分三体综合征常为第22对染色体长臂11位置发生重复及180反转所致，而带有2个染色体的着丝点及双卫星区域。患者常出现眼睛虹膜缺损，像猫眼一样，又称为猫眼综合征。常有向下倾斜的眼睑裂缝、耳前皮肤悬垂物和（或）小洞，常伴心肾异样、肛门闭锁伴搂管等，智力正常或接近正常。约50%合并CHD畸形

7、，最常见为肺静脉异位引流，也可并ASD.TOF、VSD等畸形82.7 22q1.1.缺失综合征近年来，很多学者将22q1.1.缺失作为一种染色体病综合征。1993年，Wi1.son以首字母缩写将其命名为CATCH综合征,即心脏畸形、异样面容、胸腺发育不良、腭裂和低钙血症。TOF.PDA、永存动脉干、主动脉弓离断、肺动脉瓣狭窄等心脏圆锥干畸形以及VSD是其常见CHD表型。此外，4P综合征（WOIfe综合征）、3P综合征、1沏、18P综合征等染色体病也常伴有CHDoII单基因遗传跳陷单基因遗传缺陷引起的畸形可分为常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、性染色体隐性遗传和性染色体显性遗传。约120种单基

8、因病伴心血管系统畸形发生。单基因变更所致遗传缺陷发生率仅1/2000。引起心脏发育异样的单基因突变大多发生在对胎儿各系统发育有较大影响的基因上，常表现为某个综合征，而不是单独存在的心脏畸形。2. 1马凡综合征（Marfan#39;SSyndrOme）乂名蜘蛛指（趾）综合征，属先天性遗传性结缔组织疾病，为常染色体显性遗传。约80%患者并先天性心血管畸形。常见主动脉进行性扩张、主动脉躺关闭不全，由于主动脉中层囊样坏死而引起主动脉窦瘤、夹层动脉瘤及裂开。2.2 Ho1.t-Oram综合征（HOS）HOS是一种常染色体显性遗传病，表现为先天性上肢骨骼畸形和先天性心脏缺损。TBX5为T-box转录因子家

9、族的一员，突变发生在T-box5#39;端，CHD表现更为严峻；突变发生在T-box3#39;端，则上肢畸形更为严峻。2.3 Noonan综合征即先天性侏儒痴呆综合征，为常染色体显性遗传。临床表现类似于Turner综合征，男女均可发病，主要特征为心内畸形、身材矮小、面容异样、智力低下和骨骼异样、男性生殖器分化不全或完全缺如，女性可发生性腺发育不良或正常发育，生长激素可正常或部分缺如，常伴不同类型先天性异样。50%合并心脏畸形，厚型心肌病或房室管畸形，其心内畸形的机制可能与心肌基质发育异样有关。2.4 E1.1.is-Van综合征乂称为软骨外胚层发育不良症，为体染色体隐性遗传。几乎均有多指并趾畸

10、形，约50%CH）以ASD.VSD居多，单心房少见。婴幼儿期易死于感染、呼吸及循环衰竭，合并CHD者预后更差,常死于心力衰竭。II1.多基因遗传缺陷多基因遗传缺陷是指遗传和环境因素共同作用产生的某些异样，有明显家族性，同时受环境因素的影响。多基因遗传多表现为心血管畸形而不伴其他系统畸形。人类遗传学探讨已证明大量基因与遗传和散发CHD相关。3.1 心脏发育转录因子哺乳动物心脏发育过程由特定的信号分子所激发，由组织特异性的转录因子介导。心脏转录因子指那些主要在心肌细胞中表达的关键转录活化因子，对心肌细胞的形成、迁移分化和心瓣膜及间隔发育等极为重要。NKX2.5、GATA4、TBX5是心脏早期发育最

11、重要的3个转录因子,它们位于很多有作用基因上游，可以以更合体形式调控心脏特异基因正确表达。NKX2.5.GATA4和TBX5之间存在困难的相互作用，NKX2.5是GT4的激活剂，且在TBX5、GATA4、NKX2.5突变患者中都发觉心脏相像缺陷。3者相互影响，任何一个基因的突变都可能引起常见的心脏畸形。此外影响心脏发育的转录因子还有TBX1.、SA1.1.4、TBX20、TFAP2B、IS1.1.基因等。探讨证明转录因子G1.I1.基因与CHD具有相关性。3.2 各种CHD相关基因人类遗传学探讨及各种类型试验探讨表明,ASD相关基因有NKX2.5、GATA4、TBX20、MYH6、TBX5；V

12、SD相关基因有NKX2.5、GATA4、TBX20、TBXkTBX5；AVSD相关基因有PTPN1.kKRAS,SOSkRAFkCRE1.D1；EbStein#39;S畸形、三尖瓣闭锁相关基因为NKX2.5；右心室双出口、大动脉转位相关基因有NKX2.5和HRAP2：永存动脉干相关基因为TBX1；TOF相关基因有NKX2.5、NOTCHkTBX1.、JAGkNoTCH2、IS1.1.：主动脉狭窄相关基因为NOTCH1、PTPN1.1.:肺动脉狭窄相关基因有PTPN1.kJAGkN0TCH2；二叶主动脉瓣相关基因为N0TCH1；左心发育不全综合征相关基因为N0TCH1；PDA相关基因为TFAP2

13、B0上述基因变更可能会引起相关表型CHD发生。尽管CHD表型与不同的基因具有相关性。但并不意味着特定基因的变更会引起特定CIID表型的发生，每一种基因与CHD表型的关系有待于进一步探讨。3.3 MicroRNA功能障碍近年新定义的MiCroRNAS的探讨结果令人激烈，很多miRNAs被证明与心脏功能有关。其中与CHD最可能有.相关性的是miR-1.,其被证明在心脏的胚胎发育中起重要作用20。2个独立的基因miR-1-i和miR-1-2编码miR-1.,这2个基因在心脏的发育过程中均有表达，转基因过度表达试验表明这2个基因可能与心肌增殖表达调整有关。2个基因均受血浆中反应因子限制，意味着二者为心

14、脏转录因子调控程序中的一部分。因此，MicroRNA出现障碍可能会导致CHD的发生。IV展望心脏发育过程异样困难，人类CHD分子遗传学探讨至今仍存在很多困难和怀疑。综上，在基因突变、染色体异样与临床表现间不存在固定的一一对应关系。同一染色体异样可造成不同心脏畸形，相同心脏畸形可以源于不同染色体异样，假如进一步对特定CHD进行细化分类探讨，则可能凸显染色体异样与某种心脏畸形亚类之间的特异关联。因此，对CHD进行更加广泛的流行病学探讨，结合更为细化的细胞遗传学分析和基因检测，将有望为各类CHD补充完备的遗传学资料，为每例特定的CHD患者做出精确的细胞遗传学及基因诊断，腐着人类基因组安排的发展、克隆

15、技术、DNA芯片等技术的广泛应用，将渐渐增加人们对CHD分子遗传学机制的相识。参考文献：1C1.arkK1.,YutzeyKE,BensonDW.Transcriptionfactorsandcongenita1.heartdefectsJ.Annu.Rev.Physio1.,2006,68:97-12i.2刘珍，李萍，梁品容，等.先天性心脏病患儿124例染色体状况分析J.中国全科医学，2008,10(24):2051-2052.3李科生,朱军，代礼，等.围生期1421例唐氏综合征患儿监测资料分析J好用儿科临床杂志，2009,24(17):1346-1348.4KosterMPH,HeetkampKM,PenningsJ1.A,eta1.Downsyndromescreening:imaginingthescreeningtestofthefuturej.Expertreviewofmo1.ecu1.ardiagnostics,2010,10(4):445-457.5DcSouzaEHa1.1.idayJ,ChanA,eta1.Recurrencerisksfortrisomies13,18,and21J.m