儿童克罗恩病的治疗.docx

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1、儿童克罗恩病的治疗儿童克罗恩病的治疗克罗恩病(CrohnSdiSease,CD)是一种缘由不明的慢性非特异性炎症，临床表现为反豆腹痛、腹泻，伴腹部肿块、肠痿、肛门病变，体重卜降和生长发育迟缓，并可发生肠外病变，如关节炎、虹膜睫状体炎等。目前治疗方法包括药物治疗、养分治疗、心理治疗及外科治疗，至今仍无法从根本上治愈该病。儿童作为一个特别的群体，处于不断生长发育的过程，其生理及心理在青春期都面临巨大变更，因此，儿童CD的治疗目标不仅限于诱导和维持缓解、防止复发，避开长期的并发症，改善生存质量，更重要的是促进儿童生长发育，保持健康的生理和心理状态。一、治疗方法1.药物治疗(1)皮质类固醇：儿童活动期

2、CD采纳皮质类固静诱导缓解，限制症状快速,缓解率为70%90%1.但皮质类固醇可削减免疫细胞凋亡数量，降低肠黏膜免疫系统的耐受实力，长期应用出现Cushing综合征，增加死亡的风险，还易导致激素依靠和(或)耐药。因此，皮质类固醇不宜用于维持治疗2。新一代皮质类固静制剂布地奈德(budesonide)具有抗炎作用强、全身副反应少等特点，Ot1.ey和Steinhart3认为布地奈德对回肠、升结肠活动期儿童CD有效，但疗效较醋酸泼尼松差。1.evine等4的一项随机双盲比照探讨显示，先赐予布地奈德诱导剂量12mg/d连续4周，然后9mg/d7周，最终6mg/d3周，缓解率较无诱导剂量组高，且未增加

3、激素相关副作用。对于轻中度活动期儿童CD,布地奈德能否完全替代醋酸泼尼松需进一步视察。(2)免疫抑制剂:包括硫一噱吟(azathiopurine,AZA)、6疏基嗦吟(6mercaptopurine6MP)及甲氨蝶吟(IDethOtreXate,MTX)OAZ,6MP诱导和维持缓解成人CD有效,针对儿童CD的探讨较少，Markowi1.z等7的一项儿童随机多中心劝慰剂比照探讨显示，AZA或6MP可以削减激素的应用并阻挡疾病复发，18个月的维持缓解率为90%。Rie1.1.o等8在一项回顾性探讨中发觉，AZA对儿童CD维持缓解有效，治疗最初4周可出现胰腺炎，恶心呕吐，皮肤反应及虚弱等副作用，大部

4、分对AZA的耐受良好。亚洲儿童对AZA或6MP的耐受性个体差异大，可能与体内硫嚓吟甲基转移酶的活力低下导致硫鸟噪岭积累出现骨髓抑制有关。AZA维持治疗时间的长短尚无定论，一般认为在青春发育期应坚持用药9.AZA维持缓解失败时，应考虑尽早运用MTXo(3)生物制剂:常见的包括抗TNF单抗、抗白细胞黏附分子制剂及其他生物制剂。TNF单抗主要有3种，即英夫利西单抗(inf1.iximab)、阿达木单抗(ada1.imumab)及赛妥珠单抗(CertOIiZUmabpego1.),这些生物制剂证明对治疗儿童CD是有效的10。英夫利西单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体。早期对英夫利西单抗平安性和有效性进行报

5、道的是几个非随机比照探讨11,12,13,发觉部分或完全缓解率均优于传统治疗方法。2003年美国开展了一项名为REACH的重要探讨14,共纳入112例中重度CD患儿，0、2、6周接受英夫利西单抗治疗，症状改善者再随机分成两组，分别每隔8周和12周接受英夫利西单抗治疗1次，共1年。治疗后第10周,88%患儿有临床应答儿童CD活动指数(pediatricCrohnsdiseaseactivityindex,PCDA1.)从基线下降15分；总分1.30分,55%患儿达到临床缓解(PCDA1.Itj1.O分)；治疗后第54周，每8周接受1次英夫利西单抗治疗的患儿63%有临床应答，56%达到临床缓解，而

6、每12周接受1次英夫利西单抗治疗的患儿33%临床应答，23%达到临床缓解，两组差异有统计学意义，说明英夫利西单抗对诱导临床应答和缓解有效，对维持缓解也有效。2006年5月美国食品及药物管理局批准英夫利西单抗在儿童中运用，该药起先在儿科中广泛应用15。近十年来，随着英夫利西单抗在儿科领域的广泛应用和深化探讨，其在儿童CD诱导缓解中的作用及远期疗效得到越来越多学者确定。Ba1.dassano等16在一项多中心开放双盲劝慰剂比照探讨中发觉，英夫利西单抗治疗12周，100与患儿出现临床应答，48%获得临床缓解，PCDAk红细胞沉降率(ESR)等指标均得到明显改善。1.amireau等口对88例儿童及青

7、少年活动期CD采纳英夫利西单抗治疗，C反应蛋白和ESR显著下降，英夫利西单抗治疗第90天，49%症状改善，2舞达到缓解，53%停用糖皮质激素，92%停用肠外养分，均未发觉严峻的不良事务。说明对于难治性中重度的儿童及青少年CD,英夫利西单抗短期治疗是平安有效的。另外，Wanty等18对英夫利西单抗在儿童CD治疗中的远期疗效进行了视察，1年后对维持缓解有效，2年后对生长发育的改善有稍微促进作用。Crombe等19进行了120例CD患儿的队列探讨，半数以上患儿治疗32个月仍有效，长期临床应答的患儿需外科干预的机会削减,并且能加快追逐生长。阿达木单抗是完全人源化的单克隆抗体。Da等20在一项系统性回顾

8、探讨中发觉，阿达木单抗对英夫利西单抗治疗失败的患者有效。Hyams等21对192例常规治疗失败的CD患儿用阿达木单抗开放性诱导治疗，第26周33.5%(63188)的患儿达到临床缓解,缓解率与运用阿达木单抗的剂量无关，说明阿达木单抗对诱导和维持儿童CD临床缓解是平安有效的。但是否可以认为阿达木单抗对英夫利西单抗治疗失败的患儿有效，仍需大样本量的临床探讨。抗白细胞黏附分子制剂包括那他丽珠单抗(na1.a1.izumab)及Vedo1.iZUmab(M1.N02,I.DP02)0那他丽珠单抗是基因工程制造的gG4人鼠嵌合性的抗整合素4单克隆抗体，其通过阻断白细胞向肠耕膜组织内浸涧，降低肠黏膜炎症发

9、生，主要用于治疗成人顽固性中重度CD,其副作用少，一旦出现进行性多灶性白质脑病预后极差。Vedo1.izumab是整合47的IgGI人鼠嵌合性单克隆抗体，探讨表明，VedOIiZUmab治疗CD有效且耐受性好，但在儿童CD中的作用尚不明确22.其他生物制剂包括Th1.细胞极化抑制剂如UStekinumab,芳妥珠单抗(fonto1.izumab),抗I1.6受体抗体制剂如托珠单抗(toeiIizumab),重组人细胞因子，抗T细胞制剂，生长因子及小分子化合物制剂等23。部分生物制剂仍处于临床探讨阶段，远期疗效及副作用尚不明确。生物制剂价格昂贵，在我国的运用受到极大限制，且儿童应用阅历不足，缺乏

10、多中心大样本探讨，对儿童生长发育的影响还需长期临床视察。随着免疫病理学及基因学探讨的发展，生物制剂的不断更新，儿童CD生物治疗将会有更广袤的前景。(4)其他：沙力度胺(反应停、儆胺哌咤酮)20世纪50年头在德国上市，主要用于治疗妊娠恶心呕吐。Fe1.ipez等口探讨显示，沙力度胺对生物制剂治疗无效的严峻难治性CD可能有效。沙力度胺对胎儿有严峻的致畸作用，其临床应用尚存在争议，治疗儿童CD的价值尚待进一步探讨。2 .养分治疗)绝大部分CD患儿存在养分缺陷，线性生长受到影响。养分不良不仅导致生长发育迟缓、青春期发育延迟、疾病迁延难愈，严峻还可出现免疫功能紊乱等。过去认为，活动期CD应选用全胃肠外养

11、分，但全胃肠外养分使消化系统失去食物机械刺激和干脆养分，导致肠黏膜萎缩，肠黏膜屏障功能破坏，肠道内细菌及毒素移位引起内毒素血症甚至全身炎症反应等。肠内养分(entera1.nutrition,EN)不仅可以增加患儿的养分状态，干脆削减炎症反应，对肠黏膜的生长和增殖及肠屏障功能的维护也有特别作用。EN包括完全EN(exc1.usiveentera1.nutrition,EE)和部分EN(partia1.entera1.nutrition,PEN),EEN是指EN制剂(包括要素配方、半要素配方及多聚体配方)完全替代口常饮食，经口、鼻饲管或造瘗口将养分物质干脆送至胃或小肠，达到诱导缓解的养分方式。P

12、EN是指除日常进食外，额外增加养分物质以达到最初养分目标从而改善养分状态或维持缓解的方式。目前主见儿童CD诱导缓解阶段采纳EEN,Banerjee等25对12例接受EEN治疗的CD患儿进行了探讨，比较EEN治疗时养分状态夏原和炎症改善的时间关系，结果显示炎症指标第3天复原正常，养分状态治疗后第14天明显改善，由此推论炎症改善可能不是养分状态改善的结果，而是EEN的干脆作用。Buchanan等26对114例CD患儿EEN治疗8周，80%达到缓解,体重和BMIZ值明显改善。Werkstetter等27探讨发觉，新发儿童CDEEN治疗3个月骨代谢及肌肉质量明显改善。因此，EEN可作为儿童CD活动期的

13、一线疗法进行EEN治疗，患儿连续数周每天饮用大量EN制剂而不能进食其他食物，其依从性难以保证。Gupta等30探讨发觉，80%90%热卡通过EN赐予，其余热卡通过口常饮食补充，14个月后炎症指标及PCDAI均明显改善，65$达到临床缓解，87%有临床应答。这种独特的EN是否优于EEN仍需大样本的临床探讨。PEN对维持级解和预防复发起着重要作用。Wi1.schanski等探讨显示，28例EEN诱导缓解的CD患儿接着日常饮食联合夜间鼻胃管补充要素配方饮食，另一组19例EEN诱导缓解不联合夜间要素配方饮食，1年后联合夜间喂养组12/28(43%)复发,而不联合夜间喂养组15/19(79%)复发(P1

14、.t;O.02)。PEN患儿的依从性明显提高，且副作用小，值得临床推广，但有学者认为，其可以级解部分临床症状，但不变更炎症过程，不能达到长期维持缓解的目的口。因此，PEN对儿童CD的维持缓解疗效有待长期视察。近年来,有学者提出免疫EN(immuneentera1.nutrition,IEN)及生态免疫EN治疗(eco1.ogica1.immuneentera1.nutritionEIEN)IEN是在标准EN的基础上添加一些免疫增加剂或使某种养分素达到药理学剂量，从而起到免疫增加效果。包括谷宓酰胺、3脂肪酸(或鱼油)、精氨酸和核甘酸等。全部这些配方的价格总贵，在儿童中长期应用的效果尚无定论。EI

15、EN即是在免疫养分支持治疗的基础上，添加以益生菌为主的生态制剂来增加养分支持效果，利用肠道有益菌群的生物拮抗作用削减致病菌的过度生长，最终达到维护肠道微生态及肠道屏障功能的目的。近年来，EIEN在危重症、择期大手术中的临床应用价值得到确定，但治疗CD的相关探讨有限,Fujimori等33视察了10例联合益生菌(双歧杆菌和乳酸菌)和益生元(车前草)治疗成人活动期CD,发觉这种联合治疗平安有效。我国尚无儿童CD运用益生菌和(或)益生元有效性和F安性的探讨，如何选择EIEN中的微生态制剂，有待深化探讨。3 .心理治疗：CD患儿多伴有严峻养分不良，青春期发育受到不同程度影响，大便习惯变更、合并肛门病变甚至肠疹、长期住院治疗等让患儿产生自卑心理，严峻影响身心发展。Timmer等34探讨发觉，尚无证据证明心理治疗对成人炎症性肠病有效，但对青春期儿童心理干预是有益的。早期行为干预可以削减病死率和改善生活质量，主要包括患儿自身的教化、家庭宣教、与学校及老师的充分沟通，使其得到四周人群的充分理解和关爱。在条件允许的状况下，每例CD患儿应配备一名专业的心理医生定期随访和询问。4 .手术治疗：手术治疗后最初10年常出现疾病夏发或须要肠道再切除，儿童患者一般不选择手术治疗，当有危及生命的并发症，如大出血、穿孔、梗阻时可考虑手术治疗。