2024胆道纤维化的发生发展与治疗要点（附图表）.docx

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1、2024胆道舒Jft化的发生发展与治疗要点（附图表）摘要胆道纤维化（BF）是病理性胆道损伤修复的结果，主要表现为胆管壁的增厚硬化和管腔的进行性狭窄，最终可能导致胆道梗阻、胆汁性肝硬化、肝衰竭、肝胆恶性肿瘤等严重不良结局。目前的研究将BF描述为某些胆管病的病理特征，对其病因、病理生理、分子机制和治疗缺乏系统总结。BF是胆道系统普遍存在但容易被忽略的疾病状态，可能通过病理性胆道损伤后的异常修复机制促进肝胆疾病的发生和进展,笔者结合国内外最新研究进展，综述BF的概念、临床表现、病因、发病机制和治疗策晞，为临床医师提供参考。关健词胆道疾病；纤维化；胆管反应；病因；信号通路；治疗纤维化是组织损伤的修复反

2、应机制，病理性纤维化常导致细胞外基质的过度积聚和痛痕形成，是从组织损伤到器官功能障碍的重要途径m纤维化儿乎累及所有器官，并广泛参与炎症和免疫相关疾病，以及肿痛的发生发展（图D2。研究数据显示：纤维化相关疾病的年综合发病率高达4968例/10万人年，并与全世界超过1/3的死亡病例有关闭。胆道纤维化（bi1.iaryfibrosis,BF）主要表现为胆管的管壁增厚硬化和管腔进行性狭窄，最终可能导致胆汁性肝硬化、肝衰阚、肝胆恶性肿瘤等严重不良结局。然而，现有的研究将BF描述为某些胆管病的病理特征，肝内胆管纤维化多与肝纤维化混为一谈。笔者认为BF可能通过病理性胆道损伤后的异常修复机制促进良恶性肝胆疾病

3、的发病和进展，而阐明其制因和发病机制有助于BF的预防和治疗。因此，笔者结合国内外最新研究进展，困绕BF的概念、临床表现、病因、发病机制和治疗策略进行全面综述。一、BF的标金和临床表现既往研究多将BF归为肝纤维化的范畴，但是两者在病因、临床特征、痛理学等方面存在明显差异。见表1。BF是韧理性胆道损伤修复的结果，可累及胆管树的任何部位h,o宏观上，大胆管纤维化表现为胆管硬化，管壁增厚，管腔狭窄，可伴或不伴胆管扩张；小胆管纤维化多表现为胆管闭塞缺失，易继发胆汁性肝纤维化和肝硬化；胆囊纤维化则表现为胆囊壁增厚，胆囊硬化和萎缩，多伴结石形成。微观匕BF的组织学特征为门静脉成纤维细胞和肝星状细胞的持续激活

4、，胶原纤维、弹性纤维、纤维黏连蛋白和层黏连蛋白等细胞外基质在胆管间质和基底膜过度积聚，胆管纤维性狭窄和肝内小胆管闭塞缺失”。胆管病多存在纤维化的特征性改变（图2）,如胆道闭锁、原发性硬化性胆管炎、继发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎、IgG4相关硬化性胆管炎、AIagiI1.e综合征、肝移植术后胆管制、缺血性胆管病、感染相关胆管病等“0-。BF起病除匿，缺乏临床特异表现，疾病早期常无明显的临床症状，仅为转氨酣、胆醐、胆红素、自身抗体、IgG4等血清学指标的异常。这些指标反映胆道损伤和炎症、肝功能、胆汁酸代谢的情况，同时也是BF疗效评价的重要依据。A1.P和Y-GGT是胆汁淤积最具有特征性的早

5、期表现，一定程度匕提示胆道损伤和纤维化的程度.：.在排除酒精性肝损伤的情况卜，A1.P和Y-GGT的同时升高与肝细胞和胆管细胞损伤高度相关，而仅Y-GGT升高对肝内毛细胆管和胆管上皮的损伤也具方提示意义“胆汁酸和胆红素水平升高提示胆汁分泌受损和胆汁淤积。疲劳、瘙痒、腹痛和黄疸是BF最常见的症状，但与疾病的活动性和分期无关（他2。】。有研究结果显示：约80%的原发性胆汁性胆管炎患者伴才疲劳症状,20%70%的原发性胆汁性胆管炎患者存在瘙痒症状；47%56%的原发性硬化性胆管炎患者伴有右上腹痛、瘙痒、疲劳、黄疸、发热和体质量减轻等症状U；胆道闭锁的婴儿伴有黄疸、大便颜色浅、小便颜色深、肝肿大等症状

6、；IgG4相关硬化性胆管炎患者多以黄疸、瘙痒、腹痛为初发症状；而继发性硬化性胆管炎除原发疾病的症状外，临床表现和原发性硬化性胆管炎相似。随着疾病进展，BF中晚期可继发胆道梗阻、胆汁性肝硬化、肝衰竭、肝胆恶性肿痛等严重并发症。另外，H身免疫相关的BF还可伴有肝胆系统外的器官纤维化表现”922）,如原发性硬化性胆管炎常合并炎症性肠病，原发性胆汁性胆管炎常合并H身免疫性肝炎和干燥综合征，IgG4相关硬化性胆管炎多合并自身免疫性胰腺炎等肝外器官表现。目前尚缺乏明确的标准来指导BF的诊断和分期。影像学技术在BF的评估中具有潜在优势胆管壁纤维性增厚和管腔狭窄是BF的最直接影像学征象。超声、CT.MRCP、

7、ERCP.EUS.腔内超声检查等技术的联合使用已经广泛用于胆管狭窄的诊断，超声或MRI弹性成像检杳技术现已用于指导肝纤维化和原发性胆汁性胆管炎的分期。二、BF的病因BF是多种病因作用的结果，主要包括遗传因素、免疫因索、感染因素、医源性因素、胆道缺血和胆汁淤积（图3）O这些因素通过促进胆道上皮的慢性损伤和炎症导致BF的发生。（一）遗传因素家族和遗传学研究确定了遗传易感性在纤维性胆管病中的作用。全基因组关联研究揭示了多个与原发性胆汁性胆管炎易感性相关的等位基因：H1.A-DRB1.*11和H1.ADRBI*13为欧洲人群的保护基因；H1.A-DQB1*06:04和H1.A-DQB1*O3:O1.为

8、日本人群的保护基因；H1.JVDQBI*03:O1.为中国汉族人群的保护基因；而H1.A-DRB1*08:03和H1.A-DPB1*17:O1.为中国汉族人群的易感基因，H1.A-DRB1*O3：O1.为anti-sp1.OO阳性的原发性胆汁性胆管炎亚型的易感基因I2327j.遗传性胆汁淤积疾病的研究证实ATPB8B1、ABCB1.KABCB4、TJP2、NR1.H4和MYO5B是进行性家族性肝内胆汁淤积症的遗传位点；ATP8B1和ABCB1.I是良性复发性肝内胆汁淤积症的遗传位点；HSD3B7、AKR1D1CYP7B1和AMACR是先天性胆汁酸合成障碍的遗传位点；JAG1.和NOTCH2是A

9、1.agi1.Ie综合征的遗传位点（28。（二）免疫因素免疫相关胆管病的特征包括免疫浸涧、自身抗体介导的胆道损伤、胆汁淤积和BF25。CD8*T细胞是原发性胆汁性胆管炎患者肝脏的主要浸涧淋巴细胞，通过FaS1.和穿孔素诱导胆管细胞损伤和凋亡，导致胆道损伤和纤维化；巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞诱导原发性硬化性胆管炎患者的胆管细胞活化和胆道冏闱炎症，促进BF【29】。非港规细胞定位于细菌病原体相关胆管炎的特定纤维化区域。（三）感染因素胆道感染是胆道损伤的常见原因，如胆道寄生虫感染、肠胆菌群失调和病毒感染。肝吸虫和胆道蛔虫通过物理损伤和排i世物的化学刺激导致慢性胆道炎症和免疫系统的持续激活，促进B

10、F口。幽门螺杆菌和肠球菌的胆道定植，以及肠道的肠杆菌科、肠球菌属和韦荣球菌属的比例过高与BF的发生和进展显著关联（32-33】。H1.V、巨细胞病毒和新型冠状病毒感染者中也观察到了BF1.，但其具体机制尚不清是。（四）医源性因索医源性因素主要为药物和手术相关的胆道损伤1I】。药物性损伤主要累及肝内小胆管和毛细胆管，表现为胆管上皮破坏、胆汁淤积和BF,并逐渐发展为继发性硬化性胆管炎。化疗药物（多西他赛、紫杉醇联合贝伐珠单克隆抗体、5-粼尿喘陇联合亚叶酸），免疫检查点抑制剂（帕博利珠单克隆抗体、纳武利尤单克隆抗体），氯胺网，甲流咪理，中草药等药物可能导致继发性硬化性胆管炎）。胆囊切除、胆道探查、胆

11、肠吻合、肝移植、ERCP等手术操作也可直接或间接损伤胆道，促进纤维化和狭窄I。（五）胆道缺血胆道的血供依赖于肝总动脉、肝固有动脉、左右肝动脉、胆囊动脉等，其中胆总管中上段主要由2条侧缘的胆旁动脉供血，左右肝管和肝内胆管主要由肝左、右动脉形成的胆管周用血管丛供血42】。胆道缺血容易引起同灶或广泛的胆道损伤，导致胆管上皮再生障碍、胆管坏死、BF和狭窄等。肝移植前胆冏腺和胆冏血管丛的损伤是移植后非吻合口胆道狭窄的危险因素1151.胆道缺血的常见因素包括术中对血管的阻断、离断和重建，化疗或介入止血对血管的栓塞，以及获得性免疫缺陷综合征晚期、动脉粥样硬化、结节性多动脉炎等疾病状态。（六）胆汁淤积胆汁含胆

12、汁酸、电解质、脂质、蛋白质等成分，有助于消化、维持肠肝循环和清除有害物质。纤维化胆管病中普遍存在胆汁淤积，其介导胆管上皮损伤和纤维化，并随纤维化的进展而加重，形成恶性循环C此外，胆汁酸作为促纤维化因子，通过胆汁酸盐毒性作用、成纤维细胞激活和胆肠曲群失调等途径发挥促纤维化作用【321.三、BF的发病机制BF经历4个主要阶段）：（1）反复或持续的胆道上皮细胞损伤。（2）炎症细胞和成纤维前体细胞等效应细胞的激活。（3）肌成纤维细胞合成和分泌过量的细胞外基质。（4）细胞外基质的动态沉积和吸收不充分。此外，细胞外基质还通过生物机械力信号激活肌成纤维细胞，促进细胞外基质积累，影响组织重塑和纤维化,I。肝内

13、和肝外BF的发病机制存在差异，如胆道上皮的损伤机制、肌成纤维细胞的主要来源和激活机制44）。肝内BF主要涉及肝内小胆管和毛细胆管的胆管细胞损伤，与肝内胆汁淤积、药物相关毛细胆管炎和自身免疫性胆管细胞破坏关系密切，如原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎的肝内胆管纤维化;肝外BF主要表现为肝外胆管上皮细胞的损伤，与胆周血管从的缺血再灌注损伤、胆周腺缺血缺辄损伤导致的胆道再生不足，以及手术后胆道感染关系密切，如原位肝移植术后非吻合口胆道狭窄的胆管纤维化。肝星状细胞和门脉静成纤维细胞是肝内BF肌成纤维细胞的主要来源，而肝外BF肌成纤维细胞主要源干门静脉成纤维细胞。BF与成纤维细胞激活-炎症/免疫细胞

14、浸润-局部慢性炎症环境密切相关，部分胆管病的BF发生发展与自身免疫密切相关16）。如IgG4相关硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎。原发性胆汁性胆管炎始于肝内胆管上皮细胞的自身免疫反应，肝内胆管冏围浸润的免疫细胞与小胆管损伤密切相关，包括各种固有免疫和适应性免疫细胞145）如NK细胞和NKT细胞的细胞毒活性和穿孔素表达水平升高直接或间接促进胆管上皮细胞的损伤；CD47淋巴细胞在疾病早期诱导以I1.-12和IFN-Y为主Th1.细胞反应促进胆道自身免疫性炎症持久化，并在进展期转变为以I1.-17为主的Th1.7细胞反应加重汇管区炎症损伤；潴泡辅助性T淋巴细胞释放大SU1.-21并活化自身B淋巴细胞

15、产生抗线粒体抗体，进而参与胆道损伤”IgG4相关硬化性胆管炎的典型病理表现为肝门大胆管周困慢性炎症和席纹样纤维化，以及以IgG4阳性浆细胞为主的大量浆细胞浸润461o单核细胞和嗜碱性粒细胞的To1.1.样受体和NOD2识别病原体相关分子模式和损伤相关分子模式诱导G4的产生，Th2细胞主导的免疫-炎症反应促进Treg细胞的聚集和炎性细胞因子的释放，进而诱导Th2细胞的自我增殖和IgG4的大量产生，最终导致严重纤维化。单细胞测序研究揭示了间充质细胞、免疫细胞、上皮细胞和内皮细胞在纤维化中的关键作用。BF涉及2个关键的细胞学事件，包括以胆管反应性细胞为中心的胆管反应和以成纤维细胞增殖活化为中心的细胞

16、外基质合成。胆管反应性细胞是胆道损伤后形成的活化胆管细胞，被称为BF的起搏器卜7）。其通过获得间充质细胞的形态和功能特征来增强重建胆道结构的修复能力,如重新表达S100A4、波形浅白、Snai1.和MMP-2等标志物，同时卜调钙黏蛋白等上皮标志物C胆管反应性细胞通过招募和激活免疫细胞、血管细胞和间质细胞形成胆管反应（由炎症细胞、间充质细胞和胆管反应性细胞构成的胆管修更更合体），促进细胞外基质合成和纤维化。胆管反应性细胞在持续的病理修复过程中积累，其数球与门静脉纤维化高度相关（4849）O成纤维细胞和肌成纤维细胞是不同功能状态的同一种细胞，在一定条件下互相转化15。）。前者为静息状态，是生理状态卜主要的间质细胞类型；后者为活化状态，较前者有更强的细胞外基质合成能力，是纤维化的效应细胞，BF微环境的成纤维细胞源于门静脉成纤维细胞和肝星状细胞（5,）,以及肝祖细胞、肝细胞、胆管细胞、血管周细胞和骨愉源性细胞等成纤维前体细胞的活化IS?。组