2024子宫颈癌免疫检查点抑制剂临床应用指南（附图表）.docx

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1、2024子宫颈癌免费检查点抑制剂临床应用指南(附图表)子宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，2020年全球约；ft60.4万例新确诊病例，34.2万例死亡病例1o我国癌症中心发布的全国癌症统计数据报告显示，2022年中国子宫颈癌新发病例估计为15.07万例，死亡例数估计为5.57万例.农村的发病率和死亡率均高于城市，且子宫颈痣发病有年轻化趋势2。晚期子宫颈癌治愈率低，亟待提高疗效。程序性死亡受体1(PrOgrammeddeath-1,PD-I)及程序性死亡受体配体1(PrOgrammeddeathIigand-1,PD-1.1.)抑制剂在晚期、复发子宫颈癌中显示了满意疗效。免疫检杳点抑制剂(i

2、mmunecheckpointinhibitors,ICI)通过阻断免疫检查点信号传递解除免疫抑制，恢复T细胞功能，从而有效激活免疫系统并产生抗肿病免疫应答杀伤肿痛细胞。迄今为止，IC1.主要应用于晚期、持续性或复发性子宫颈瘠患者，包括单药治疗和联合治疗，通过不同机制的抗肿痼作用而提高疗效3-6。目前已有多款免疫检杳点抑制剂研发并投入到子宫颈癌临床应用中，从后线到一线治疗适应证逐渐增多，但国内尚缺乏最新Ie1.应用于子宫颈癌治疗方面的规范及专业指南推荐。中国抗癌协会宫颈癌专业委员会组织本倾域专家通过检索PUbMed、EmbaSe、中国知网、万方等数据库，依据相关临床循证医学证据，编写专家组成员

3、对指南中的内容进行讨论，投票确定推荐等级及推荐意见，形成了子宫颈癌免疫检杳点抑制剂临床应用指南(2024年版)o本指南中推荐级别及其代表意义见表U表1本指南中推荐级别及其代表意义推荐级别代表意义1类其于高级别临床研究证据,专家意见高度一致2A类基于高级别临床研究证据.专家意见基本一致;或基于低级别临床研究证据,专家意见高度一致2B类基于低级别临床研究证据,专家意见基本一致3类不论型于何种级别临床研究证据.专家意见明显分歧1子宫颈癌IC1.标志物检说目前，PD-1.1.表达仍然是作为预测IC1.对子宫颈鹿患者获益的重婴免疫相关生物标志物C荟萃分析表明，子宫颈癌患者PD-1.1.表达阳性以综合阳性

4、评分(CPS)1计算在85%933%,汇总阳性率为58.1%(95%CI50.6%65.4%),其中，鳞癌表达为67.8%(95%CI6O.4%74.8%)、腺癌为36.6%(95%CI20.8%53.9%)7-8。子宫颈癌患者肿痢突变负荷(tumormutationburden,TMB)体细胞突变的中位数为17。个突变/Mb9,TMB-H(N1.O个突变/Mb)在所有子宫颈癌中的占比约10%20%10o微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MS1.-HdMMR)也可用作预测癌症患者IC1.疗效的生物标志物，MSI-HdMMR在子宫颈癌中占比较低，约2%12%11o推荐意见：晚期/复发转移性子宫颈癌

5、推荐检测以下生物标志物：(1)肿痛组织免疫组化检测PD-1.I表达(推荐级别：1类)。(2)若肿瘤组织PD-1.1.阴性者，免疫细化检测MMR蛋白缺失(M1.H1、MSH2、MSH6PSM2）（推荐级别：2A类）。（3）高通Ia测序技术（NGS）检测TMB和MSI（推荐级别：3类）。2晚期、复发、持续性子宫颈癌ICI治疗2.1 IC1.单药治疗2.1.1 帕博利珠单抗KEYNOTE158研究12-13:一项单臂、多队列、多痛种n期帕博利珠单抗单药治疗的临床研究，共纳入98例二线及以上子宫颈癌患者，其中PD-1.1.阳性表达患者82例（84%）。总人群和PD-1.1.阳性表达人群的客观缓解率（O

6、RR）分别为14.3%和17.1%,中位无进展生存期（mPFS）均为2.1个月，中位总生存期（mOS）分别为9.3个月和11个月。3级免疫治疗导致的相关不良事件（Immune-re1.atedadverseevents,irAEs）、为4.1.%0该研究中，前瞻性检测TMB,探索其与帕博利珠单抗治疗在既往治疗失败的晚期实体痛中疗效关系14-15,纳入1073例患者（子宫颈癌患者75例），805例检测TMB,TMB-H（力】0个突变/Mb）为105例（13%）,TMB-H患者ORR为29%,non-TMB-H患者ORR为6%。2018年6月美国食楠药品监督管理局（FDA）加速批准帕博利珠单抗用于

7、既往含柏化疗治疗失败的PD-1.1.表达阳性（CPSD豆发或转移性子宫颈癌，这适应证于2021年】。月转为完全批准。2020年6月美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗组织肿瘤高突变负荷（TMB-H,10mutMb）,既往治疗病情进展且无满意替代治疗方案的不可切除或转移性成年和儿童实体痛患者。2023年9月中国国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者。2.1.2 卡度尼利单抗卡度尼利单抗是PD-I/CT1.A-4双特异性抗体,1项卡度尼利单抗治疗且发/转移性子宫颈烷的单臂、多中心、n期临床研究（NCT03852251）16中，纳入I1.1.例

8、既往接受过含钠化疗治疗失败的复发或转移性子宫颈癌，63例（56.8%）患者为PD-1.1.阳性（CPS1）,99例患者可评估疗效，总人群C）RR为31.3%,mPFS为3.71个月。PD-1.1.阳性人群ORR为41.3%,PD-1.1.阴性人群为16.7%。3级治疗相关不良事件（TRAEs）为27.9%,3级irAEs为4.5%oNMPA于2022年6月批准卡度尼利单抗用于既往接受含坏化疗后进展的复发/转移性子在颈癌的治疗。2.1.3 赛帕利单抗赛帕利单抗是重组全人抗PD-I单克隆抗体。一项赛帕利单抗（G1.S-OIO）单药治疗更发或转移性癌症患者的疗效和安全性的多中心、开放标签、单臂、11

9、期研究17,在全分析数据集中的90例子宫颈癌患者中，赛帕利单抗单药治疗的ORR达到27.8%,5例（5.6%）获得完全缓解（CR）,20例（22.2%）获得部分缓解（PR）,mPFS为3.7个月，mOS为16.8个月。NMPA于2023年7月4日批准赛帕利单抗用于治疗既往接受过h一线含钠化疗后进展的复发或转移、PD-1.1.表达阳性（CPS1）子宫颈癌患者的上市申请。2.1.4普雷利珠单抗普雷利珠单抗是一款PD-I人源化单克隆抗体，RATIONA1.E-209研究(NCT03736889)18是一项替宙利珠单抗治疗经治、局部晚期、不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体痛的单臂、国内多中心II

10、期研究C2022年3月第53届美国妇科肿痛学会(SGO)大会公布此研究妇科肿瘤人群亚组数据，这也是首次关于中国MSI-HdMMR妇科肿痛人群免疫治疗的临床研究数据报道。入组17例妇科肿痢(15例子官内膜癌、1例子宫颈癌、1例卵巢癌)患者，ORR为53.3%,其中卵巢癌和子宫颈癌患者疗效评估均为PR,子宫内膜癌患者ORR为46.2%,疾病控制率(DCR)为60.0%;中位随访时间17.5个月，mDOR、TnPFS、mOS均未达到。NMPA于2022年3月11日正式批准替宙利珠单抗用于治疗既往经治、局部晚期不可手术切除或转移性MSI-H/dMMR实体痂患者。2.1.5 恩沃利单抗一项国内11期临床

11、研究结果(NCT03667170)19,恩沃利单抗单药用于103例MS1.-HdMMR实体病二线以上治疗的患者ORR为42.7%,总人群mPFS11.1个月，1年OS率为74.6%NMPA于2021年12月批准恩沃利单抗用于不可手术切除或转移性成人MSI-H/dMMR晚期实体痛患者治疗。2.1.6 斯停利单抗一项I1.期单臂临床研究(NeTO3941574)20报告了斯鲁利单抗在不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体痛中试验数据。截止到2021年1月9日，该试验共入组108例患者，其中68例经中心实验室或研究中心确认MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群。试验结果显示，在主要疗效分析人群OR

12、R为38.2%;12个月PFS率、OS率、DoR率分别为61.9%、81.2%、95.7%。NMPA干2022年3月批准斯鲁利单抗用于既往经治不可手术切除或转移性MS1.-H成人晚期实体瘤治疗。2.1.7 索卡佐利单抗索卡佐利单抗是款重组全人源PD-1.1.单克隆抗体。一项开放的I期剂量递增和扩展研究（NCTO3676959）21,旨在研究PD-1.1.抑制剂索卡佐利单抗在复发或转移性子宫颈癌患者中的安全性和方效性。该研究分为剂量递增阶段和剂员扩增阶段。I期+扩展临床研究结果显示，索卡佐利单抗安全性整体评价为良好，大部分药物相关不良事件（AES）为12级，没有发生药物治疗相关的45级AEsu9

13、1例红发转移的子宫颈癌患者中，ORR为154%,PFS为4.4个月，OS为14.7个月。索K佐利单抗在PD-1.1.阴性患者（CPS1）报告的ORRI6.7%相似，索卡佐利单抗对PD-1.1.表达全人群均有效。NMPA于2023年12月批准索卡佐利单抗用于治疗既往接受标准含钳化疗后进展的复发或转移性子宫颈癌患者治疗。2.1.8 恩朗苏拜单抗恩朗苏拜单抗注射液是一款重组抗PD-I全人源单克隆抗体，属IgG4型单抗药物。一项II期试验结果显示22:单药治疗既往经过至少一线含钳化疗失败的PD-1.1.阳性复发或转移性子宫颈癌，ORR为29%、mPFS为3.06个月、1年C）S率68.4%0NMPAT

14、2024年6月批准恩朗苏拜单抗用于既往接受含钳化疗治疗失败的PD-1.I表达阳性（CPS1）的复发或转移性f疗颈癌患者。2.1.9 普特利单抗普特利单抗是一款靶向PD-I抗体药.普特利单抗用于MS1.-HdMMR实体痴的多中心II期临床研究结果显示23,纳入的100例二线及以上的治疗中，86例达到初步反应评价。研究主要终点ORR为49.0%,DCR为70.0%,12个月PFS率分别为56.1%,mOS还未达到。2022年7月22日，NMPA批准普特利单抗注射液用于既往接受线及以上系统治疗失败MSI-H/dMMR实体瘤患者。2.1.10 艾帕洛利托沃瑞利单抗艾帕洛利托沃瑞利单抗（Q1.1.706

15、）是一种同时含有PD-I单抗和CT1.A-4单抗的双功能组合抗体。DUBHE-C-206研究24是一项单臂、多中心、开放标签的11期临床研究，共入组了148例既往一线含坏化疗（土贝伐珠单抗）失败且从未接受免疫治疗的红发/转移性子宫颈粕患者，其中59例（39.9%）患者曾行贝伐珠单抗治疗史，55例（37.2%）患者既往接受过二线治疗。经过I1.O个月（0.715.5个月）的中位随访后发现，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为33.8%,达颈设主要终点；DCR为64.9%;mPFS达到5.4个月，mOS未达到。整体安全性良好，未出现明显的毒副反应。2023年8月12日，NMPA受理艾帕洛利托沃瑞

16、利单抗注射液针对子官颈癌上市申请。2.1.11 西米普利单抗西米普利单抗是一款针对PD-I靶点的单克隆抗体药物。EMPOWER-Cervica1.1/GOG-3016ENGOT-cx925是一项对比西米普利单抗与研究者选择的化疗单药治疗复发/转移性子宫颈癌的随机、对照、双盲、In期研究（NCT03257267）,纳入608例患者，按1：1随机分配到两组，西米普利单抗vs.化疗的ORR为16.4%和6.3%,mPFS为2.8个月vs.2.9个月,mOS为12.0个月vs85个月，=3级TRAES为45.0%vs.53.4%。长期生存分析显示：西米普利单抗对比研究者选择的化疗显著改善了复发/转移性子方颈癌患者的生