2024巨噬细胞异常与复发性流产发病机制的研究进展要点（全文）.docx

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1、2024巨噬细胞异常与复发性流产发病机制的研究进展要点(全文)摘要熨发性流产作为临床上难治的妊娠并发症，发病原因复杂。其中免疫因素的影响直受到人们的关注。巨噬细胞，作为母-胎界面的第二大免疫细胞群，参与女性各种生殖事件，越来越多的研究提示巨噬细胞异常与复发性流产的发生密切相关。本文概括了子宫巨噬细胞的来源及分类，分别从微观层面巨噬细胞的极化异常、宏观层而巨噬细胞的功能异常系统地梳理其与复发性流产的关系，并啜试J找该领域新的探索方向。【关键词】巨噬细胞；免疫；复发性流产；发病机制复发性流产(recurrentSpontancousabortion,RSA)是一种常见的妊娠并发症，其定义存在多方面

2、的争议，2020年美国生殖医学会在相关报告中将RSA定义为2次或2次以上的临床妊娠失败1,发生率约为2.6%2o随着女性年龄及流产次数的增加，再次流产的风险也逐渐上升30因此，探寻RSA的发病机制并给予有效的治疗，对帮助全球女性正常生育具有重要意义。事实上，RSA的发病原因相当复杂，除了已知的胚胎或父母染色体异常、子宫解剖结构缺陷、免疫调节异常、内分泌疾病等3-4,仍有约50%的RSA原因不明。从正常妊娠的角度来看，胚胎携带一半父系抗原，母体需要成功识别并对胚胎产生免疫耐受，这依赖于免疫系统的协调平衡。任何免疫微环境的改变都可能导致其功能的紊乱，诱发妊娠的失败5。目前人们已发现母-胎界面含彳极

3、其丰富的免疫细胞，包括自然杀伤(natura1.ki1.1.er,NK)细胞、巨噬细胞、T细胞、树突状细胞、B细胞等6。蜕膜巨噬细胞，作为母-胎界面的第二大免疫细胞群(占蜕膜总白细胞的20%25%)7,通过对不同微环境信号下极化产生不同表型的精准调控，参与系列的生殖事件。近年来，已有研究揭示巨噬细胞与RSA的相关性8,本文系统梳理巨噬细胞的特征功能与RSA的关系，有利于了解RSA可能的发生机制，d找RSA潜在的治疗靶点。一.子宫巨噬细胞的来源及分类1 .子宫巨噬细胞的来源：巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要成员，在炎症、防御、修复等生理过程中发挥着重要作用。1972年，VanFUrth等9正式提

4、出“单核吞噬细胞系统”模型，认为蛆织驻留巨噬细胞主要被骨愉来源的血液循环中的单核细胞不断补充替代。随着检测技术的更新与精进，这一理论受到了小鼠命运映射模型建立等实验证据的挑战C目前认为巨噬细胞至少有三个来源：卵黄囊、胎肝、骨惭，不同组织中巨噬细胞各来源占比有所不同10o近期，Bian等11利用单细胞转录组测序技术，明确了人胚期巨噬细胞的多瓦起源：一重是卵黄囊原位分化;另一重是卯黄囊来源的髓系祖细胞迁移后经由单核细胞进一步分化形成,在人体巨噬细胞的动态研究领域取得重大突破C尽管目前大部分器官中驻留的巨噬细胞由来已较为明确，生殖器官巨噬细胞的来源却仍处于探索阶段。Joke1.a等12于2020年首

5、次报道了卵巢巨噬细胞的起源分析：在胚胎发育期间卯黄囊和胎肝来源的巨噬细胞已渗入卵巢，出生后骨愉来源的单核细胞可对卵集巨噬细胞库进行补充。推测解剖位置与卵巢毗邻的子宫可能具有相似的来源途径，但目前还缺少有力的实验证据，仍需进步研究。2 .子户巨噬细胞的分类：根据诱导因素及分泌的细胞因子等不同，巨噬细胞常被分为两大类：经典活化巨噬细胞(M1.型巨噬细胞)和替代性活化巨噬细胞(M2型巨噬细胞)10o在丫干扰素(interferon-,IFN-丫)、细菌脂多糖的诱导F,巨噬细胞向M1.型极化，分泌白细胞介素-1(inter1.eukin-1,I1.-I型I1.-6、I1.-12、I1.-23、肿痛坏死

6、因子-(tumornecrosisfactor-,TNF-a)等促炎因子和CXC趋化因子配体8-11(CXCChemokincIigand8-11,CXC1.8-U)等趋化因子，促进Th1.免疫反应13。M1.型巨噬细胞表面人类白细胞抗原(human1.eukocyteantigen,H1.A)DR、分化群(c1.usterofdifferentiation,CD)80、CD86表达上调，具有较强的抗原提呈能力；能够分泌活性辄、朝中间体有效地杀死细胞内的微生物，促进炎症反应的发生。M2型巨噬细胞可形成不同亚型，如在I1.-4、I1.-13剌激下极化为M2a型，在免疫复合物剌激下极化为M2b型，

7、在I1.-IO的诱导下则极化为M2c型14oM2型巨噬细胞可称放血管内皮生长因子、转化生长因子-B(transforminggrowthfactor-,TGF-)等细胞因子，促进受损部位的恢豆与愈合；分泌抗炎因子I1.-10,以降低炎症反应；高表达如CD1.63、CD206、CD209等，具有免疫抑制特性15。将巨噬细胞分为M1.和M2型，能够消楚显示其参与免疫应答的方式，为相关疾病机制研究提供可能的思路依据。随着研究进展，更多新型的巨噬细胞被发现，如HoUSer等16根据CD1.1.C的表达情况，将妊娠早期的蜕膜巨噬细胞分为CD1.1.chigh和CDIICIoW两类，该分类方法也在后期研究

8、中得到应用17o利用单细胞RNA测侪技术，Vento-TOrm。等18对孕早期胎盘建立时参与母胎沟通的蜕膜细胞进行全面解析，其中巨噬细胞按照CiMKdM2和M3(母体巨噬细胞群)进行划分；同期SUryaWanShi等19报道确定了来自妊娠早期人类胎盘绒毛和蜕膜组织主要的细胞类型，将蜕膜白细胞中的抗原递呈细胞进一步分类为母体巨噬细胞和树突状细胞，MACS特异性表达MS4A4A、STABKSEPP1.和MS4A7,具存“选择性活化”M2巨噬细胞的特征。尽管尝试各有不同，但M1/M2型巨噬细胞的分类仍为学者普遍接受，也积极应用于妊娠的相关研究中。二.巨噬细胞的极化与RSA1.巨噬细胞数依及比例失衡：

9、在妊娠过程的不同时期，母-胎界面M1/M2型巨噬细胞的数砒会发生规律性变化。有研究报道，受精后一子宫内巨噬细胞浸润增加，H极化模式向M1.型巨噬细胞倾斜20,滋养层细胞侵入后转变为M1/M2共同调节,进入妊娠中期随着充足的胚胎血供系统建匕占据优势地位的巨噬细胞则与M2表型更为相似21。M1./M2型巨噬细胞平衡的紊乱有可能导致RSA的发生。Tsao等22通过免疫荧光观察显示RSA患者的蜕膜中M1.型巨噬细胞水平明显上升,M2型巨噬细胞则有所下降；郭雅彬等23通过免疫组织化学方法获得类似结果。GUo等24使用单细胞RNA测序技术分析RSA患者和他康对照蛆的蜕膜免疫细胞，获得与M1.、M2型巨噬细

10、胞极化特征高度吻合的细胞亚群MaC1、Mac2,结果显示病理状态下Mac1.细胞数啾略有增加而Mac2细胞数盘显著减少。巨噬细胞的极化失调使得母-胎界面呈现促炎微环境，不利于胎儿耐受，继而诱导RSA的发生。此外，Russe1.1.等25还针对RSA患者子宫内膜黄体期的免疫细胞变化展开研究，显示在周期内巨噬细胞的异常聚集。这种变化的意义尚不清楚，推测与巨噬细胞对异常腺体分泌或排卵时出血的反应有关。现有研究仍集中在妊娠时期的样本监测，对其他时期关注度不高，相关研究存在大量空白。2.巨噬细胞功能相关分子表达异常：与正常妊娠相比，RSA患者蜕膜巨噬细胞在母-胎界面有向M1.型转化的倾向。研究表明RSA

11、患者蜕膜巨噬细胞表面诱导型一氧化氮合悔(inducib1.enitricoxidesynthase,iNOS)表达升高，I1.-Io分泌减少22,促进炎症的发生。Shimada等26报道在正常胎儿染色体的流产中蜕膜巨噬细胞高表达H1.A-DR,低表达CD163,提示自然流产过程可能存在巨噬细胞向M1.型的极化。Wang等27分别从健康人群和RSA患者妊娠早期的蜕膜中分离出巨噬细胞进行培养，检测RSA患者蜕膜巨噬细胞CD80、CD86表达上调。Zhang等28利用流式细胞仪检测分化的巨噬细胞的形态和吞噬活性，显示RSA中蜕膜巨噬细胞表面的程序性死亡受体-1(programmedce1.1.dea

12、th-1,PD-D表达下降，通过体外实验表明PD-I阻断后巨噬细胞吞噬活性降低，促炎细胞因子产生增加。Yao等29报道RSA患者的蜕膜巨噬细胞中组蛋白去乙酰化的8(histonedeacety1.ase8,HDC8)水平显著降低，巨噬细胞凋亡增加。另一方面RSA患者免疫微环境的异常诱导巨噬细胞表达异常。Sheng等30对母-胎界面I1.-33和ST2的表达调控模式展开研究.I1.-33是I1.-I家族的一员，主要通过结合受体ST2传递信号，诱使巨噬细胞形成自分泌M2极化环31。该实验显示，RSA患者的蜕膜巨噬细胞多呈现M1.型巨噬细胞的典型特征，并伴有ST2表达的显著上调。分析认为ST2的过高

13、表达导致了I1.-33/ST2轴紊乱，从而影响巨噬细胞的正常表达。T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tce1.1.immunog1.obu1.indomainandmucindomain-3,Tim-3)作为免疫治疗的重要靶点，其失调与许多妊娠并发症的发生可能存在关联32oChabtini等33报道阻断Tim-3通路会抑制子宫巨噬细胞的吞噬能力，导致母-胎界面炎症粒细胞与巨噬细胞的聚集，引发局部炎症反应。高迁移率族蛋白B1.(highmobi1.itygroupproteinB1.,HMGB1.)缺乏的小鼠表现严重生育力低下34。但ZhU等35检测结果认为在RSA中异常高表达的HMGB1.被巨噬细胞分

14、泌，通过To1.1.样受体/核因子KB(nuc1.earfactorB,NF-KB)通路激活细胞焦亡，引发无的性炎症。3.与巨噬细胞极化方向相关的因子变化：niRNA在巨噬细胞的极化中起到关键作用.Ye等36研究表明不明原因RSA患者的蜕膜巨噬细胞表现为向MI型的转变，认为与miR-146a-5p降低有关，在流产倾向的小鼠妊娠早期注射外源性miR-146a-5p有利于提高胚胎存活率。Zhu等37报道RSA中miR-103显著降低，探索机制认为miR-103的下调通过促进信号转导与转录激活因子1(signa1.transducerandactivatoroftranscription1,STAT

15、1.)/干扰素调节因子Kinterferonregu1.atoryfactor1,IRF1.)信号通路增加M1.型巨噬细胞极化，参与RSA的发生。除此之外，在RSA患者的绒毛及蜕膜组织中检测出许多异常表达影响者M1/M2型巨噬细胞的平衡。过氧化物傩体增殖物激活受体Y(PerOXiSomepro1.iferator-activatcdreceptor,PPAR)屈于核受体家族，是M2型巨噬细胞极化的重要因索，Ko1.ben等38研究显示RSA患者胎盘组织的中间绒毛滋养层PPARY表达显著降低,不利于抗炎环境的形成。另外,Wang等39报道妊娠早期RSA患者滋养层细胞分泌的透明质酸减少，进一步探究

16、证明透明质酸可通过与CD44作用诱导M2型巨噬细胞的极化,提示其参与RSA发病的可能机制。Meng等40报道NF-B配体受体激活剂（receptoractiVatorOINF-KBIigand,RANK1.）促，使蜕膜巨噬细胞极化为M2型，自然流产患者RANK/RANK1.水平降低，导致免疫环境的紊乱。Goto等41检测到RSA患者蜕膜组织蛋白的E表达下降，并认为该现象破坏M1./M2型巨噬细胞的,F衡。由此可见，巨噬细胞的极化对干RSA的发生具有重要意义，具体的分子机制尚未完全探知，但系统地梳理已有研究仍能够为未来更加深入的探索提供线索和依据（表1）。II，OfI胞的If化，复发门资产fvmw义MKM皎比例12)hARr*内独ui