2024不同微卫星状态结直肠癌免疫治疗要点（全文）.docx

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1、2024不同微丑星状态结直肠癌免疫治疗要点(全文)摘要近年来，关于微卫星稳定(MSS)和微卫星高度不稳定(MS1.H)结直肠癌免疫治疗的研究不断开展。KEYNOTE-177.ChCCkMate-142等研究结果为MSS型和MSI-H型结直肠癌的免疫治疗提供了重要的临床数据支持。MSI-H型结直肠癌对常规化疗不敏感，往往预后较养，但由于存在高突变负荷和新抗原，对免疫检查点抑制剂如程序性死亡受体1(PD-I)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CT1.-4)抑制剂响应良好。而MSS型结直肠癌突变负荷较低，免疫原性较弱，故对免疫治疗的响应较基。目前，通过探索组合疗法，改进免疫调节.策略，如靶向肿

2、痛微环境中的免疫抑制细胞或因子，可以改善MSS型结直肠癌的免疫治疗效果以及寻找有效的生物标记物。此外，一些研究还探索了免疫治疗在结直肠癌新辅助治疗中的应用以及与其他治疗手段的联合应用等问题.这些研究不仅丰富了对MSS型和MSI-H型结直肠癌免疫治疗的认识，还为临床提供了更多的治疗选择。结直肠痼(co1.orecta1.cancer)是一种由突变基因组的不稳定性所驱动的异质性疾病，最常见的发病机制包括RAS.RAF基因突变和错配修熨(mismatchrepair,MMR)蛋白缺失。根据微卫星状态，结直肠癌可分为微卫星稳定(microsate1.1.itestab1.e,MSS)和微卫星高度不稳定

3、(microsate1.1.iteinstabi1.ity-high,MSI-H)两类。近年来，免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，已经在结直肠癌的治疗中显示出巨大的潜力口.MSS型和MSI-H型结直肠癌因各自独特的生物学特性，在免疫治疗中表现出了不同的响应。本文介绍MSS型和MSI-H型结直肠癌免疫治疗的最新进展，并阐述面临的挑战。1 MSS型结直肠癌免疫治疗MSS型结直肠癌占所有结直肠癌病人的80%90%,其突变负荷较低，免疫原性较弱，故对免疫治疗的响应较差2oMSS型结直肠癌的肿瘤微环境中通常存在更多的免疫抑制细胞,如调节性T细胞和他系抑制细胞,这进步降低了免疫治疗的效果3,MSS型结直肠癌

4、在基因组和表观基因组水平上具有高度异质性，缺乏有效的生物标记物来预测其对免疫治疗的响应，这增加了临床治疗的复杂性和不确定性。根据流行病学调查，MSS型结直肠癌的发病率存在地区差异。此外，一项11期临床研究纳入MSS型难治性转移性结直肠癌病人，并接受帕博利珠单抗(PembrOIiZUmab)联合丝裂原活化俄白激施1和2(MEK1/2)抑制剂比美替尼(binimetinib)+贝伐珠单抗治疗，初步结果表明，有50%的病人从中获益。此外，根据2024年美国堀症研究协会(AACR)年会期间公布的一项I11a期试验(NCTO3711058)结果，库潘尼西(COPan1.iSiba1.iqoa)+纳武利尤

5、单抗(nivo1.umab/opdivo)可使MSS型结直肠将病人获得持久应答，尤其是磷肪酰肌醇-3-激酶催化亚基(PIK3Ca)基因突变病人，3例获得部分缓解(PR),且无进展生存期均约为24个月。一项Ib期试验结果发现，瑞戈非尼(regorafenib)+纳武利尤单抗用于MSS型结直肠癌病人，客观缓解率(ORR)为36%(9/25),超过瑞戈非陀单药的历史数据，提示瑞戈非尼和纳武利尤单抗存在潜在的协同效应4o该研究中有13例肝转移病人，仅2例客观缓解。另一项II期临床研究结果显示，肝转移病人的ORR仅为7.1%,而无肝转移病人的ORR为217%。由于免疫抑制环境、局部免疫耐受和可能的代谢影

6、响，使用免疫疗法治疗肝转移具有挑战性5。有研究将转移部位作为MSS型结直肠瘠对免疫检杳点抑制剂反应的预测因素C2023年，美国临床肿痛学会(ASCO)胃肠道肿痛研讨会中，E1.-Khoueiry等6介绍了MSS型转移性结直肠癌病人使用抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CT1.A-4)抗体博特利单抗(Botensi1.imab)和抗程序性死亡受体1(PD-I)抗体巴替利单抗(ba1.sti1.imab)治疗的Ia/Ib期临床试验数据。其对70例病人进行了评估,ORR为23%016例肝转移病人中有11例在报告时仍在接受随访；在未发生肝转移的病人中，所有均观察到缓解。尤其是，81%的无肝转移病人在随

7、访12个月时存活，证实了该疗法可以为病人提供持久缓解。同样，由Fakih等7开展的一项研究探讨了瑞戈非尼、伊匹木单抗和纳武利尤单抗组合的疗效，结论认为，疾病部位不同，治疗反应也存在差异。共纳入39例病人，其中22例为无肝转移病人，ORR为36.4%,而活动性肝转移病人无反应。MSS型晚期结直肠癌病人亦能成为PD-I抑制剂的适用人群。虽然免疫治疗为A（S1.-H/错配修显功能缺陷（dMMR）病人带来生存改善,但对于占比更高（95%）的MSS/错配修复功能完整（pMMR）病人,则无法从单药免疫治疗中获益。CAPabi1.ity-O1.研究（II期临床试验）对转移性结直肠癌病人应用西达本胺+信迪利单

8、抗土贝伐珠单抗为三线及以上治疗，探索此联合治疗模式的疗效和安全性，是否可带来进一步的表观免疫靶向协同增效作用，结果表明，三药组无进展生存率显著提高（667%vs.17.4%）,中位无进展生存期达7.3个月，优于两药联合组的1.5个月。此外，三药蛆ORR和，疾病控制率（DCR）均明显优于两药组（ORR：44.0%vs.13.0%,DCR:72.0%vs.39.1%）o基于此，中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠鹿诊疗指南（2024版）鼓励MSS/pMMR型晚期结克肠癌病人参加涉及“组蛋白去乙化的抑制剂+抗VEGF+PD-I抗体”联合方案的临床研究。尽管MSI-H型结直肠癌的免疫治疗取得了明显进展，

9、但MSS型结直肠癌的治疗仍面临诸多挑战。首先，病人个体差异大，使得免疫治疗的疗效存在较大的差异C其次，免疫治疗带来的副反应也是需要关注的问题。一些病人在接受免疫治疗后可能出现严重的免疫相关不R反应，如结肠炎、肺炎等。此外，免疫治疗的费用也是限制其在MSS型结宜肠癌广泛应用的因素之一。通过探索组合疗法，改进免疫调节策略，如靶向肿痛微环境中的免疫抑制细胞或因子，可以改善MSS型结直肠癫的免疫治疗效果以及寻找有效的生物标记物8o此外，研究和鉴定新的生物标记物，个体化治疗有望为结直肠癌病人提供更加有效的治疗方案9o2 MSI-H型结直肠癌免疫治疗MSI-H型结直肠癌约占所有结直肠癌病例的10%20%。

10、在遗传性1.ynch综合征病人中，MSI-H型结宜肠癌的发病率更高，而在非遗传性病例中，MSI-H型结直肠癌主要由-FM1.HI基因启动子高甲基化导致9。MS1.-H型结直肠癌在不同地区人群中的发病率有所不同，例如，在美国的发病率约为20%,韩国约为17%,日本约为8%2根据一项大规模的流行病学调查结果显示，MS1.-H型结直肠癌在男性和女性中的发病率相近，（11女性病人中M1.H1.甲基化率较高，且随着年龄增长，MSI-H型结直肠癌的发病率显著增加，在不同年龄段中，50岁病人的M1.H1.甲基化率显著高于50岁病人10o临床上，MSI-H型结直肠癌病灶常位于右侧结肠，病理分级较低且预后较好。

11、然而，晚期或转移性MSI-H型结直肠癌病人在接受传统化疗（如含氟尿嘴咤方案）时，疗效不佳10-11oMSI-H型结直肠癌病人往往可在早期被诊断，具方较好的预后。相反，MSS型结直肠癌则常在晚期被诊断，预后较差12。可见，MSI-H型和MSS型结直肠癌在流行病学、临床特征和治疗响应方面存在显著差异。对这些差异的深入理解有助于优化诊疗策略，提高病人的治疗效果和生活质肘CUo与MSS型结直肠将相比，MSI-H型结直肠癌对免疫治疗具有较高的反应率。这主要归因于MSI-H型结直肠癌中存在大量的肿痛特异性新抗原，这些新抗原能够激活机体的免疫系统，从而产生抗肿痛效应。因此，免疫治疗在MSI-H型结直肠癌中显

12、示出较好的疗效。MSI-H型结直肠癌具有较高的突变负荷和新抗原的产生，因而对免疫检查点抑制剂(如PD-I抑制剂)疗效显著。ONeiI等13的早期研究中探索了程序性死亡配体-1(PD-1.1.)抑制剂帕博利珠单抗在结直肠癌病人中的抗肿痛活性C共138例病人进行肿瘤PD-1.1.表达的筛查，其中23例病人接受治疗,ORR为4%,唯一达到部分缓解(PartiaIresponse,PR)的病人为MSI-H型。由OVerman等12开展的项后续研究(CheckMate-142)探索纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗MSS和MSI-H型转移性结直肠癌病人的临床疗效，在非MSI-H型病人中显示了类似的结

13、果，中位无进展生存期为14个月。基于上述研究结果认为，结直肠癌是一种冷肿病，免疫检查点抑制剂只适用于MSI-H型病人。这些发现代表了一组特定病人在治疗方面存意义的进步。导致dMMR/MSI-H的MMR突变约占所有结直肠癌的15%,并多表现在早期肿瘤病人中；在转移性结直肠癌病人中，MSI-H型仅占5%14o免疫检查点抑制剂联合应用方案有望用于转移性结直肠癌的一线治疗。In期KEYNOTE-177试验结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗治疗显著延长了结直肠痼病人的无进展生存期(16.5个月vs.8.2个月)，ORR为43.8%15o同样，11期CheCkMate-142试验评估广纳武利尤单抗与伊匹木

14、单抗联合应用的疗效，结果显示，ORR为69%,完全缓解(CR)率为13%16o近期的一项I1.期临床研究将单药多塔利单抗(dostar1.imab)用于12例MSI-H型1111I期直肠癌病人，结果显示，所有病人均达到CR17o虽然此项研究只是针对一组经过筛选的病人，但依然可被视为直肠癌免疫治疗的重大进展。目前，已有多种免疫治疗药物被批准用于MSI-H型结宜肠癌的治疗，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等。这些药物在MSI-H型结克肠癌中均取得了显著的疗效，能够显著延长病人的生存期、提高生活质量C此外，一些研究还探索了免疫治疗在MSI-H型结直肠癌病人新辅助治疗中的应用，结果显示，新辅助免疫治疗能够

15、降低病人的复发率并改善术后预后。在应用纳武利尤单抗治疗39例不同痛种病人的临床试验中，14例晚期结直肠癌病人中有1例MSI-H型病人获得CR,旦持续时间3年18。在KEYNC)TE-028研究中，只方MS1.-H型晚期结直肠癌病人应用帕博利珠单抗后获得PR13。这些结果均证明了免疫治疗对MSI-H型结直肠癌病人的良好疗效。MSI-H型结直肠癌的免疫治疗同样面临挑战。首先，虽然免疫治疗在MSI-H型结直肠癌病人中取得了显著疗效，但仍有部分病人对免疫治疗无响应或出现耐药.其次，免疫治疗的副反应也是需要注意的问题些病人在接受免疫治疗后可能出现严重的免疫相关不良反应，如结肠炎、肝炎等。此外，如何进一步

16、提高免疫治疗的疗效和降低不反应发生率也是未来研究的重耍方向。综上所述，MSS型和MSI-H型结直肠癌免疫治疗的研究进展为结直肠癌的治疗带来了新的希望，KEYNOTE-177.CheCkMate-142等研究提供了重要的临床数据支持。中国临床肿痴学会（CSCo）结直肠癌诊疗指南（2024版）针对初始不可切除转移性结宜肠癌的姑息二、三线治疗，H级推荐中列出了所有国内已获批MS1.-HdMMR适应证的PD-I抗体，包括恩沃利单抗、斯鲁利单抗、替雷利珠单抗成普特利单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗；同时，将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗改为In级推荐，与CSCO免疫检看点抑制剂临床应用指南（转移性结直肠癌部分）的修改保持一致。此外，一些研究还探索了新型免疫治疗方法。例如：免疫检杳点抑制剂与其他疗法（如抗血管生成药物、放疗或化疗）联合使用，可以进一