活性脂质对支气管肺发育不良调控作用的研究进展2024（全文）.docx

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1、活性庸及对支气管肺发育不良控作用的研究进展2024(全文)摘要支气管肺发育不良(bronchopu1.monarydysp1.asia,BPD)是早产儿肺发有受阻和损伤导致的慢性肺疾病，病死率高且严重影响患儿生存质量C目前BPD的发病机制尚不明确，已知炎症和氧化应激是病程发生发展中的重要环节。活性腑质是参与机体炎症反应的重要介质，在维持组织稳态中发挥关键作用。有报道指出活性脂质参与肺组织的炎症及氧化应激反应,参与肺损伤和修更过程，BPD的发生发展中存在脂质失衡现象。因此，本文就活性脂质的定义、分类及活性脂质在BPD中的调控作用进行综述。近年来，随着围产医学的发展，早产儿存活率大幅提高，但支气管

2、肺发育不良(bronchopu1.monarydysp1.asia,BPD)仍是早产儿最常见的呼吸系统疾病，且可伴有反复呼吸道感染、生长发育迟缓、神经系统发育障碍等后遗症，严重影响患儿的生存质成I=目前认为BPD主要与早产、氧化应激、感染、遗传易感性等因素相关，但具体机制尚不明确2,3o随着脂质组学的发展及脂质研究的深入，活性脂质已被证明是维持体内急件.和慢性炎症平衡的关键介质，参与炎症的开始、维持和消退4o方研究发现，活性脂质在急性肺损伤中不仅可促使炎症反应发生，而旦可消退炎症反应，促进肺上皮修复，对肺组织发挥保护作用5。本文综述活性脂质对BPD可能的调控作用，以期为BPD提供防治靶点。一、

3、活性脂质的定义及分类腑质是一类旌溶于水而易溶于有机溶剂的化合物，分布广泛，种类繁多，在前、蛋白和受体的共同作用卜产生、运输及参与机体的生命活动6。脂质具有多种功能，不仅参与构成生物膜，提供机体的能唬来源，而且作为信号分子参与信号传导，这种参与信号传导的脂质被称为活性腑质，可影响机体多种病理生理过程，如参与机体的炎症反应、调节.免疫过程等7。此外，活性脂质根据其结构和生化功能分为类花生酸、特异性促炎症消退介质、溶血H油磷脂/鞘脂、内源性大麻素四个家族，均由n-6和n-3多不饱和脂肪酸作为底物产生80二、不同活性脂质对BPD的调控作用1 .类花生酸：乂称类二十烷酸，是由n-6和n-3多不饱和脂肪酸

4、通过环氧化假、腑辄合能和细胞色素P450代谢产生，主要包括前列腺素、白三烯、羟基二十碳四烯酸、环氧二十碳三烯酸等9,10。类花生酸与机体的炎症反应密切相关，而高氧、感染等所致的炎症可引起早产儿BPD的发生UJo类花生酸是炎症反应过程中的经典物质，前列腺索、白三烯是诱发急性炎症反应的关辘因子。近年研究发现，前列腺素、白三烯也是慢性炎症反应过程中的核心成分8。研究表明，环氧化物2介导高氧诱导的新生动物肺部发育障碍，高氧增加r新生大鼠环氧化施2在肺组织中的表达，促使巨噬细胞在肺部聚集、前列腺素产生增加，加剧高锢引起的肺损伤，诱导BPD的发生和发展120白二烯在慢性炎症反应过程中也发挥着类似的作用“季

5、玮等13研究发现，高氧诱导的BPD模型小鼠肺组织中白三烯C4含量、蛋白及mRNA表达均增加，随着高领暴露时间的延长，表达水平逐渐增高，且与其他炎症因子的变化趋势相同，提示白三烯C4参与BPD的炎症级联反应及氧化应激过程。另有研究发现，应用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特，不仅可以抑制炎症和气化应激反应，减轻BPD小鼠的肺损伤，还可以抑制细胞凋亡防止BPD的发生14。综上，前列腺素和自三烯可通过诱导炎症、依化应激等反应参与BPD的发生和发展过程，（11相关作用机制研究仍较少，尚需大墩临床和基础研究进一步探讨。翔基二十碳四烯酸和环氧二十碳三烯酸也是类花生酸的主要成员，与机体的炎症及氧化应激反应密不可分。羟

6、基二十碳四烯酸可通过诱导炎症因子的产生、增加血管通透性介导炎症反应的发生，并可促进活性氧的产生参与氧化应激反应150研究发现，喂食15-羟基二十碳四烯酸的小鼠血浆辄化脂质浓度增加，细胞毒性T细胞激活，进而诱导肺血管收缩、重塑，并增加炎症因子的产生16o环氧二十碳三烯酸则与羟基二十碳四烯酸作用相反，其可调节肺支气管平滑肌和肺血管张力，并可通过抑制抗辄化静-血红索加氧前1的负反馈调节因子减少活性氧的产生和减弱氧化应激反应口7。目前，触切二十碳四烯酸和环氧二十碳三烯酸在BPD中的研究仍较少，其在BPD中的作用仍需大盘研究证实。2 .特异性促炎症消退介质：在急性炎症高峰期，n-6和n-3多不饱和脂肪酸

7、在环气化醐、脂何合醐和细胞色素P450的作用下产生特异性促炎症消退介质，并在机体炎症反应消退过程中发挥关键作用，主要包括脂辄素、消退素、保护素及巨噬细胞消炎素等18o转化生长因子B信号通路对肺发有至关重要，是检测肺发育程度的重要指标。体内外实验显示，脂氧素通过调节转化生长因子信号通路不仅可抑制成纤维细胞的增殖，还可下调胶原蛋白I、弹性蛋白等肺纤维化相关因子的表达，改善炎症、氧化应激所引起的肺上皮损伤及血管重塑，减轻BPD的肺损伤程度19,20oBPD的发生发展过程中不仅肺发育受损，肺功能指标也有一定程度下降C炎症、氧化应激可引起肺功能受损，并引起线粒体损伤,线粒体相关基因PTEN诱导激施1表达

8、上调。WU等21研究发现，添加脂辄素A4的BPD模型大鼠肺部辄化应激反应减弱，血清、肺泡灌洗液中白细胞介素1.肿病坏死因子a等炎症因子产生减少，PTEN诱导激施1基因表达下调，BPD模型大鼠的肺吸气量、肺静态顺应性、肺阻抗、肺组织弹性等肺功能指标及肺泡简化得到改善。另外，消退素具有抑制炎症反应、减明辄化应激反应、抑制纤维化等作用。SUn等22研究显示，在呼吸机引起的急性肺损伤动物模型中，外源性给予消退素可通过增加血红索加氧酶1表达、降低高迁移率族蛋白B1.表达，减少炎症因子的产生、减轻炎症反应，减轻肺组织的损伤程度并显著改善肺功能。多项研究证实脂辄素、消退素可减轻炎症和辄化应激反应，改善肺损伤

9、，具有广泛的应用前景，但仍需临床研究证实。保护素和巨噬细胞消炎素也是炎症消退过程中的关键物质，给急性呼吸窘迫综合征模型小鼠添加保护素可减轻小鼠的炎症反应、促进n型肺泡上皮细胞增殖、抑制H型肺泡上皮细胞凋亡、抑制匕皮间充质转化，从而减少肺纤维化，体外细胞模型中也观察到类似变化，因此保护素具有减轻肺损伤及炎症反应的作用23。此外，ZhUang等24在急性肺损伤的体内和体外实验中发现巨噬细胞消炎素可作用于G蛋白耦联受体/PTEN诱导激怖1通路，减少炎症因子的产生、减轻氧化应激和细胞凋亡，从而改善肺损伤，促进肺功能的恢复。因此，保护素和巨噬细胞消炎素可减轻炎症反应，促进肺损伤修复，但今后需进一步研究其

10、在BPD中的作用价值。3 .溶血甘油磷脂/鞘脂：是由n-6和n-3多不饱和脂肪酸通过酰基辅懒A合成前长链家族成员4催化生成其酰基辅醇A衍生物，进而结合甘油磷脂类及鞘脂类基田生成溶血甘油磷腑和溶血鞘脂，参与细胞间的信号传导、炎症反应、宿主防御等25,26o溶血甘油磷脂主要存在于血液中,包括溶血磷月将酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酸等；溶血鞘脂包括鞘叁酹、鞘氨醉-I-磷酸、鞘氨醉磷酸胆碱27。大盘研究发现溶血甘油磷脂参与BPD的疾病进程。CarrarO等28对BPD患儿和健康儿童的呼出气冷凝物进行代谢组学分析发现，BPD患儿溶血璘脂酰胆碱、法质-磷脂酰丝氨酸含被较高，而健康儿童璘脂酰丝氨酸含量

11、较高。BPD患儿脂质成分的改变可能源自肺表面活性物质的改变，而且其改变可持续很K时间，并影响患儿后期肺功能“此外，体外实验也发现相关磷脂成分的改变。PeterSon等29对小鼠肺组织进行脂质组学及代谢组学检测发现，暴露于高班的小鼠肺组织中部分溶血甘油磷脂含量增加，同时高辄可促进肺部磷脂酶A2的产生，考虑与磷J胤悔A2促进甘油磷脂水解为溶血甘油磷脂有关。溶血甘油磷腑不仅可作为生物标志物预示BPD的发生和发展，而且其相关成分可参与肺组织的生长发育过程；溶血磷肪酸是生长因子样信号磷脂，通过与受体结合在肺部及机体其他器官发挥重要作用，可促进细胞凋亡和上皮细胞趋化因子的分泌，调节.上皮细胞通透性等30。

12、有研究发现溶血磷断酸通过与其受体相互作用促进肺的正常发育，溶血磷脂酸受体敲除小鼠肺泡数啾减少、参与肺泡间隔发育的弹性纤维减少、远端肺组织含气珞增加31综上，溶血甘油磷腑在肺发育及BPD进展中发挥关键作用溶血鞘脂广泛存在于机体中，参与生物体的细胞增殖、细胞凋亡、炎症反应、血管生成反应，大依研究证实肺部相关成分改变及信号传导与BPD的发生发展密不可分32。vanMaStrigt等33通过色谱-串联质谱分析发现，与非BPD早产儿相比，BPD患儿气管抽吸物中神经酰胺浓度在通气早期增加，后期减少，考虑可能与BPD患儿肺发育过程中肺上皮细胞增殖和凋亡不平衡有关。鞘武醉-I-磷酸是一种重要的生物活性脂质介质

13、，在调节肺内皮屏障完整性方面发挥重要作用，高辄状态下其可促进上皮间充质转化，抑制肺血管生成从而介导BPD的发生34C动物研究显示，使用鞘刎醇-I-磷酸合成酹抑制剂的高辄BPD模型小鼠活性氧产生减少、气道重诩改善、炎症因子产生减少，肺功能改善35。Sudhadevi等36也通过体内实验脸证了高氧条件下转录因子kruppe1.样因子2、kruppe1.样因子4、核因子KB表达上调，促使鞘氨醉-I-磷酸受体】表达增加，减少促血管生成因子血管生成素1、血管内皮生长因子的产生，从而抑制血管生成，加重BPD的肺损伤程度C综上，溶血鞘脂可介导活性氧的产生、炎症因子的表达、气道重塑以及肺血管的生成，因此，鞘腑

14、信号异常在BPD的发病中起着重要作用。4 .内源性大麻索：是类由n-6和n-3多不饱和脂肪酸在不同醐的作用下代谢生成的生物活性脂质，研究发现预防性使用内源性大麻素可减轻肺部炎症反应，降低肺组织弹性和阻力，改善肺功能37,其活性成分主要包括2-花生四烯酸甘油和花生四烯酸乙醇胺，可结合并激活1型和2型大麻素受体发挥调节炎症及免疫反应的作用38。以前萄球菌肠毒素诱导的急性呼吸窘迫综合征模型小鼠为研究对象，给予花生四烯酸乙醇胺干预后，血清及支气管肺泡灌洗液中的炎症因子白细胞介素6产生减少，肺功能指标好转，肺毛细血管渗漏减少，肺上皮细胞屏障功能改善，病理损伤程度减轻39o另外，研究发现璘脂酰肌醉3激能/

15、蛋白激酶信号通路可介导肺部炎症反应，内源性大麻素可介导该信号通路，降低肺部炎症因子的表达，减轻炎症反应40。目前，内源性大麻素与BPD的相关研究较为暖乏,其是否可通过减轻炎症反应改善BPD的发展仍需实验探索。综匕BPD的发生与机体的炎症、氧化应激反应密切相关，类花生酸、特异性促炎症消退介质、溶血甘油磷脂/鞘脂、内源性大麻素等活性脂质可参与诱导或减轻炎症及氧化应激水平，在BPD的防治中展现出申要的临床应用潜能，但目前活性腑质在BPD中的研究仍较微乏，缺乏相关的分子机制探索及临床研究，未来需更多的体内外实验深入探索活性脂质在BPD发生和发展中的作用机制，为临床应用奠定基础。引用本文：马珂，韩树萍，顾筱瑛.活性脂庾对支气管肺发育不良调控作用的研究进展U1.中华新生儿科杂志(中英文)，2024,39(6):376-379.DOI:10.3760cma.j.issn.2096-2932.2024.06.014.