乳腺癌的内分泌治疗.ppt

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1、乳腺癌的内分泌治疗 2023-2-22乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，为全球第乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，为全球第二常见的恶性肿瘤，仅次于肺癌。欧美国家二常见的恶性肿瘤，仅次于肺癌。欧美国家发病率最高。发病率最高。我国虽属乳癌低发地区，但随着经济体系向我国虽属乳癌低发地区，但随着经济体系向西方转变，以及性行为及生殖模式的改变，西方转变，以及性行为及生殖模式的改变，乳癌的发病率在逐年提高。乳癌的发病率在逐年提高。5有遗传因素，有遗传因素， BRCA1基因突变携带女基因突变携带女性的终身危险率：性的终身危险率： 40岁，岁，20； 50岁，岁，51； 70岁岁872023-2-23月经初潮早月经初

2、潮早晚育晚育绝经晚绝经晚饮食：高脂肪、高蛋白质，绝经后体重增加饮食：高脂肪、高蛋白质，绝经后体重增加 乳腺良性疾病史乳腺良性疾病史 替代疗法：替代疗法：NCI研究组随访研究组随访46000多绝经后应用激素多绝经后应用激素替代疗法的妇女，发现应用雌孕激素联合的妇女每年替代疗法的妇女，发现应用雌孕激素联合的妇女每年乳癌的危险率增高乳癌的危险率增高8，单用雌激素的为，单用雌激素的为1。 激素在乳癌的危险因素中扮演了很重要的激素在乳癌的危险因素中扮演了很重要的角色角色2023-2-24 18961896年年 BeatsonBeatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移用卵巢切除治疗乳癌肺转移 19391939

3、年年 UrichUrich用雄激素治疗乳腺癌用雄激素治疗乳腺癌 19401940年年 HaddomHaddom用雌激素治疗乳腺癌用雌激素治疗乳腺癌 19451945年年 HugginsHuggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌用肾上腺切除治疗晚期乳癌 19661966年年 JensenJensen发现发现ERER 1971-72 Schally/Guilleman1971-72 Schally/Guilleman等发现等发现LHRHLHRH 19771977年年 FDAFDA批准三苯氧胺上市批准三苯氧胺上市 19811981年年 AGAG用于治疗乳癌用于治疗乳癌 19841984年年 甲地孕酮用于

4、治疗乳癌甲地孕酮用于治疗乳癌 19901990年年 诺雷得用于治疗晚期乳癌诺雷得用于治疗晚期乳癌 19921992年年 兰他隆上市兰他隆上市 19951995年年 瑞宁得上市瑞宁得上市 20022002年年 FDAFDA批准瑞宁得用于治疗早期乳癌批准瑞宁得用于治疗早期乳癌2023-2-25乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体的在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗素

5、受体的在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。的反应。体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。和肿瘤内雌激素水平。大约有大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。间较化疗长，且不良反应轻。2023-2-26月经状况月经状况ER、PRTNM分化程度分化程度pS-2 阳性内分泌治疗敏感阳性

6、内分泌治疗敏感CerbB-2（Pneu受体蛋白）受体蛋白）阳性内分泌治疗不阳性内分泌治疗不敏感敏感2023-2-27 危险度 判断要点 转移淋巴结 其他 低危 同时具备以下5条：标本中病灶大小（pT） 2cm、分级1级、瘤周脉管未见癌侵犯、 阴性 Her2基因没有过表达或扩增、年龄35岁 具备以下5条之一：标本中病灶大小（pT） 2cm、分级2-3级、瘤周脉管见癌侵犯、 Her2基因过表达或扩增、年龄35岁 未见Her2基因过表达和扩增 1-3个阳性 Her2基因过表达或扩增 4个阳性 中危 高危2023-2-28 危险级别 ER/PR阳性内分泌治疗反应不确定ER和PR阴性 低危内分泌治疗内分

7、泌治疗或不用或不用内分泌治疗内分泌治疗或不用或不用不适应内分泌治疗不适应内分泌治疗 中危单内分泌治疗单内分泌治疗或或化疗化疗 内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗 内分泌治内分泌治疗疗化疗化疗 高危化疗化疗 内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗 内分泌治内分泌治疗疗化疗化疗2023-2-29非药物治疗非药物治疗 手术手术 切除卵巢、肾上腺、垂体切除卵巢、肾上腺、垂体 放疗放疗 照射双侧卵巢照射双侧卵巢2023-2-210药物治疗药物治疗根据其作用机制可分为三类： 1、选择性雌激素受体调变剂（ SERMs） 与雌激素竞争激素受体与雌激素竞争激素受体 2、芳香化酶抑制剂（AIs ） 减少体内雌激素的浓度。减少体内

8、雌激素的浓度。 3、卵巢去势：LH-RH类似物 减少体内雌激素的浓度。减少体内雌激素的浓度。 另外还包括： 雌激素 雄激素 孕酮类药物2023-2-211乳腺癌内分泌药物治疗作用机理乳腺癌内分泌药物治疗作用机理下丘脑下丘脑雄激素雄激素卵巢卵巢/睾丸睾丸 垂体垂体雌激素雌激素LHRH肾上腺肾上腺LHFSHLHRH类似物类似物芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 三苯氧胺三苯氧胺2023-2-212内分泌治疗内分泌治疗生理生理情绪情绪性功能障碍性功能障碍排尿困难排尿困难潮热潮热认知行为异常认知行为异常长远问题：长远问题：不育不育骨质疏松骨质疏松心血管意外心血管意外2023-2-213 关于绝经有几条明确的

9、定义：关于绝经有几条明确的定义：1 1、双侧卵巢切除术后；、双侧卵巢切除术后；2 2、年龄、年龄6060岁；岁； 停经停经 12 12个月，个月， 没有接受化疗、他莫昔芬、没有接受化疗、他莫昔芬、 托瑞米芬或抑制卵巢功能托瑞米芬或抑制卵巢功能 治疗治疗3 3、年龄、年龄6060岁岁 FSHFSH及雌二醇水平及雌二醇水平 在绝经后范围在绝经后范围 正在接受化疗、他莫昔芬、正在接受化疗、他莫昔芬、 托瑞米芬或抑制卵巢功能托瑞米芬或抑制卵巢功能 治疗，导致停经治疗，导致停经2023-2-214关于绝经定义的几个注意事项：关于绝经定义的几个注意事项：1 1、正在接受、正在接受LH-RHLH-RH激动剂

10、或拮抗剂治疗的妇女无激动剂或拮抗剂治疗的妇女无 法判断是否停经。法判断是否停经。2 2、辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判、辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判 断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止 排卵或无月经，但卵巢功能可能正常或恢复正常。排卵或无月经，但卵巢功能可能正常或恢复正常。3 3、对于化疗引起停经的妇女，如果考虑以芳香化酶、对于化疗引起停经的妇女，如果考虑以芳香化酶 抑制剂作为内分泌治疗，则需要考虑进行有效的抑制剂作为内分泌治疗，则需要考虑进行有效的 卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑制），或卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑

11、制），或 连续多次监测连续多次监测FSHFSH和和/ /或雌二醇水平以确保患者处或雌二醇水平以确保患者处 于绝经后状态。于绝经后状态。2023-2-215三苯氧胺（三苯氧胺（TAM）卵巢去势卵巢去势卵巢去势联合卵巢去势联合TAM卵巢去势联合芳香化酶抑制剂（卵巢去势联合芳香化酶抑制剂（AI）2023-2-216ER(+)ER(?)复发率复发率41死亡率死亡率3420ER(?)15年年TAM5年年事实上事实上没有其他的乳腺癌治疗方法没有其他的乳腺癌治疗方法可以象内分泌治疗这样可以象内分泌治疗这样在取得长期在取得长期显著获益的同时显著获益的同时副作用温和副作用温和2023-2-21741%34%20

12、23-2-218从各数据可以看出，从各数据可以看出，TAM不但对改善不但对改善无疾病生存有效，同时改善了死亡率。无疾病生存有效，同时改善了死亡率。TAM对各年龄组均有显著疗效，而且对各年龄组均有显著疗效，而且相互之间疗效差别不大。相互之间疗效差别不大。 他莫昔芬可以减少他莫昔芬可以减少39 的的ER(+)患者患者对侧复发风险对侧复发风险.2023-2-219在在2005年的资料显示年的资料显示TAM会增加会增加血栓性疾血栓性疾病病和和子宫内膜癌子宫内膜癌的发病风险，并且有因此导的发病风险，并且有因此导致死亡率上升的趋势，但是该影响未达到统致死亡率上升的趋势，但是该影响未达到统计学意义。计学意义

13、。另外一个较有趣的现象是另外一个较有趣的现象是TAM可以减少血可以减少血管性疾病，特别是管性疾病，特别是心血管性疾病心血管性疾病的发病率，的发病率，同样有因此导致相关死亡率下降的趋势，该同样有因此导致相关死亡率下降的趋势，该影响未达到统计学意义。影响未达到统计学意义。推测原因可能和服推测原因可能和服TAM后有较低的血脂水后有较低的血脂水平有关。目前我们初步认为平有关。目前我们初步认为TAM在抗肿瘤在抗肿瘤的同时，的同时，“顺带顺带”有长期的心血管保护作用。有长期的心血管保护作用。2023-2-220辅助性手术切除卵巢始于辅助性手术切除卵巢始于1889年，在经年，在经过了近过了近60年后的年后的

14、1947年方首次在一项随年方首次在一项随机临床试验中证明了对乳腺癌患者的疗机临床试验中证明了对乳腺癌患者的疗效。效。卵巢抑制卵巢抑制 2023-2-221ONC-0612-20-13）手术手术诺雷得诺雷得 3.6 3.6mg/28mg/28天天 + +三苯氧胺三苯氧胺20204040mgmg/ /天天 共共2 2年年 标准治疗标准治疗.诺雷得诺雷得 3.6 3.6mg/28mg/28天天共共2 2年年三苯氧胺三苯氧胺 20 204040mg/mg/天天 共共2 2年年不继续治疗不继续治疗随机分组随机分组 1:1:1:1Baum M, et al. Proc ASCO 2001; 20: 27a

15、, Abstr 103.Baum M, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32S33, Abstr P64.Baum M. et al. Eur J Cancer 2006; in press2023-2-222ONC-0612-20-131.00.80.60.40.20.0024681012无事件生存无事件生存比例比例Time since randomisation (years)1356135410621108702772381418134156223100无诺雷得治疗无诺雷得治疗诺雷德治疗诺雷德治疗暴露人群暴露人群HR 0.80; 95% CI 0.7

16、0, 0.92; p=0.002诺雷得诺雷得对照组对照组中位随访时间中位随访时间5.55.5年年HR, HR, 风险比风险比; CI, ; CI, 可信区间可信区间Baum M. et al. Eur J Cancer 2006; in press 2023-2-2231356135412161214877893486501178198333700无诺雷得治疗无诺雷得治疗诺雷得治疗诺雷得治疗暴露人群暴露人群1.00.80.60.40.20.0024681012生存比例生存比例随机后随访时间随机后随访时间 ( (年年) )诺雷得诺雷得对照组对照组中位随访时间中位随访时间5.55.5年年HR 0.81; 95% CI 0.67, 0.99; p=0.038Baum M. et al. Eur J Cancer 2006; in press 2023-2-224ONC-0612-20-13DFS显著改善显著改善 (HR=0.80 95% CI 0.700.92; p0.001)总体生存显著改善总体生存显著改善 (HR=0.82 95% CI 0.670.99; p=0.04)对侧乳腺癌发生率