2024复发转移性头颈部鳞癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（完整版）.docx

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1、2024复发/转移性头颈部鳞癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(完整版)头颈部肿瘤是发生在口腔、咽、喉、唾液腺、鼻腔、鼻窦等一系列肿瘤，其中头颈部鳞癌(headandnecksquamouscellcarcinoma,HNSCC)是最常见的病理学类型lo据国家癌症中心最新统计，2016年中国的头颈部肿瘤新发病例达13万例，死亡例数达6.7万例，占癌症总死亡人数的2.8%,居全国第7位2o由于头颈部解剖生理结构复杂，使得HNSCC成为一组极具异质性的恶性肿瘤，因此探索有效的治疗方案对改善HNSCC患者的预后至关重要。20世纪90年代以来，含钳双药化疗方案成为复发/转移性(recurrent/meta

2、static,RM)HNSCC的标准一线治疗方案，但对于患者生存的改善效果有限，中位生存期(overallsurvival,OS)仅为5.08.7个月3-4o随着多学科综合治疗和分子靶向治疗的推进，西妥昔单抗联合柏类药物和5-FU可将中位OS延长至10.1个月5,但患者的总体预后仍有待改善。近年来，免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICI)为R/MHNSCC的治疗带来重大突破，患者5年生存率已从5.0%提升至15.4%23.9%6o然而，随着ICl在临床中的广泛应用，不同人群免疫治疗方案的选择、免疫治疗效果的评估、免疫治疗不良反应(immunotherapy

3、-relatedadverseevent,irAE)的处理等仍需不断规范和完善。因此，中国临床肿瘤学会(ChirleSeSocietyofClinicalOncology,CSCO)头颈肿瘤专家委员会和中国抗癌协会(ChinaAnti-CancerAssociation,CACA)头颈肿瘤专业委员会组织专家组，基于当前循证医学证据以及临床用药经验，进行深入探讨，并形成以下共识，供国内同行参考。本共识已在国际实践指南注册平台(InternationalPracticeGuidelineRegistryPlatform,IPGRP)上注册，注册号为：PREPARE-2023CN273o1共识的制定

4、方法1.1 共识专家构成本共识参与人员来自于CSCO头颈肿瘤专家委员会和CACA头颈肿瘤专业委员会，共有20位专家参与，学科涉及肿瘤内科、放疗科和头颈外科，地域涉及北京、上海、天津、浙江、四川、广东、湖北、湖南、江苏、河南、广西、辽宁、吉林、广西和福建共15个省、自治区或直辖市。所有专家均有使用HNSCC相关ICl治疗的经验。1.2 共识文献检索方法检索PubMedEmbaseCochrane中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)数据库，检索时限均为建库至2023年4月30日。文献的证据分级采用牛津循证医学中心的分级方法（EViderlCeGradingbytheOx

5、fordCentreforEvidence-basedMedicine）7o1.3 形成共识的方法学本共识采用共识会议法（ConSenSUSConferenCemethod）8,基本流程包括：会议主席和成员遴选；会议主要议程和讲者确定；会前所有参会专家熟悉共识初步内容；会议以投票、排序或谈论等非结构化的互动方法，评估共识的初步内容，最终整合出指导建议。本共识基于现有的循证医学证据以及专家组广泛认可的临床经验提出推荐内容，循证医学证据分成5类，推荐等级分成3个级别（表1）。表1-证医学证据等级和专家意见推养级别讦据类别至少一项设计良好的大劈ReT（儡倍可能性很小）或基于高质址RCT的Meta分析

6、-方法学及Itt低的RCT（有偏价嫌疑）或基于此类试2 验的Meta分析3 非随机对照的前a性队列研究4 回顾性病例对照研究5 病例报告、专家意见推荐等级A具有显著临床获益的强有力的疗效证据.强烈推春R具有强有力或中等的疗效证据,但临床获益有限.弱推荐P疗效证据不充分，或临床狭屋与风险接近（安全V性,成本效薇等），IM慎推行RCT：Randomizedcontroltrial（随机对照研究）1.4 共识的目标人群与使用人群本共识的目标人群为计划使用ICl治疗的R/MHNSCC患者，使用人群为从事R/MHNSCC的医务工作者1.5 共识的传播、实施及更新本共识发布后，共识工作组将主要通过以下方式

7、进行传播和推广：在学术期刊上公开发表本共识；在相关学术会议中对本共识进行解读；通过医学媒体进行推广；有计划地在中国部分省、市、自治区组织本共识的推广专场会议，确保基层的医务工作者充分了解并正确应用ICl药物。共识工作组将综合循证医学证据及临床实践需求的进展，对本共识进行修订和更新。2免疫逃逸及ICl治疗的机制在正常生理状态下，免疫系统具有“监视功能”，可精确识别“非己”成分。但肿瘤细胞也有多种方法逃避免疫系统监视，最终导致肿瘤的发生和发展。ICl可阻断抑制性免疫检查点通路，恢复机体对肿瘤细胞的免疫杀伤功能10o程序性死亡受体-1(programmeddeath-1,PD-I)是表达在T细胞表面

8、的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，其主要配体为程序性死亡受体-配体1(Programmeddeath-Iigand1,PD-1.l)o肿瘤细胞能够表达PD-1.l,与T淋巴细胞上的PD-I受体结合，导致PD-I细胞质域的酪氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸酶SHP-2的募集，使得T淋巴细胞受体(Tcellreceptor,TCR)信号分子去磷酸化，减弱TCR下游的信号激活，降低T淋巴细胞活化和细胞因子生成的能力。针对PD-1/PD-1.1的单抗正是通过阻断PD-1/PD-1.1信号转导通路，使T淋巴细胞被有效活化，从而恢复机体免疫功能以达到抗肿瘤的效果口口。3抗PD-1单抗治疗相关生物标志物3.1 PD-1.

9、lPD-1.l表达是预测抗PD-I单抗治疗效果的重要生物标志物，PD-1.l表达有肿瘤百分比评分(tumorproportionscore,TPS)和联合阳性评分(combinedpositivescore,CPS)两种方式。TPS定义为阳性肿瘤细胞数除以存活肿瘤细胞总数再乘以100%;CPS定义为阳性肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞数之和除以存活肿瘤细胞总数再乘以100%12o目前有多项研究均证实了PD-1.l表达与抗PD-I单抗治疗效果存在相关性。CheCkMate-141研究事后分析显示，纳武利尤单抗可显著改善TPS1%人群的OS13oKEYNOTE-040研究显示，帕博利珠单抗可显著改善C

10、PS1和TPS50%人群的客观缓解率(ObjeCtiVereSPonSerate,ORR)和中位OS14o两项研究均表明TPS对于苗类药物耐药人群抗PD-I单抗治疗效果有较好的预测价值。理论上，肿瘤免疫微环境由免疫细胞和肿瘤细胞共同组成，CPS对免疫治疗效果的预测能力可能要优于TPSoKEYNoTE-012研究15发现,TPS1%与肿瘤缓解率无关(19%vs16%),但CPSAl的患者其肿瘤缓解率明显高于CPSVl的患者(22%vs4%),并且中位OS明显延长(303dvs151d),因此在较低的临界值范围内，CPS似乎比TPS更能够准确地预测帕博利珠单抗在R/MHNSCC的疗效。KEYNOT

11、E-055研究16结果表明，CPS评分越高，患者的ORR及生存获益越显著。此外，KEYNOTE-040研究事后分析同样显示,在较低的表达水平下CPS比TPS能捕捉到更多的免疫治疗应答者，相较TPS20%,CPS20M有更高的敏感性和更大的尤登指数17o随后，CPS的预测价值在In期临床试验KEYNOTE-048中进一步得到证实，帕博利珠单抗单药可显著改善CPS阳性人群的OS,帕博利珠单抗联合化疗可显著改善总体人群的OS18o有鉴于此，美国临床肿瘤学会(AmeriCanSOCietyofCIiniCalOncology,ASCO)指南指出CPS1与抗PD-I单抗的临床疗效密切相关，R/MHNSC

12、C患者应进行PD-1.I检测19。迄今为止，中国国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批准的PD-1.l免疫组织化学检测试剂包括22C3pharmDx(Dako)28-8PharmDX(Dako)和SP263(Ventana)等。2022年11月，DakoPD-1.lIHC22C3pharmDx获批用作帕博利珠单抗治疗R/MHNSCC患者的伴随诊断20,成为当前在R/MHNSCC唯一被NMPA批准的试剂盒。一项多中心回顾性研究21探索了中国真实世界中R/MHNSCC患者的PD-1.lCPS表达情况，研究共纳入402例患者，采用

13、PD-1.lIHC22C3PharmDX进行免疫组织化学分析，结果显示，在中国R/MHNSCC患者中，PD-1.lCPS2。的比例为41.8%(95%CI:36.9%46.8%),PD-1.lCPS1的比例为83.8%(95%CI:79.9%87.3%),该研究结果与KN-O48研究基本保持一致，表明HNSCC患者PD-1.l的表达在人种间差异无统计学意义。3.2 肿瘤基因突变负荷(tumormutationalburden,TMB)TMB一般是指特定区域内体细胞非同义突变的个数，通常用每兆碱基有多少个突变表示(XXmUt/Mb)22o可以间接地反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，已被证实可预测多

14、种肿瘤的免疫治疗效果23-24。目前，TMB检测方法较多，全外显子测序(WhOIeexomesequencing,WES)是TMB检测的金标准，但测序成本和分析难度较高。KEYNOTE-158研究25评估了泛实体瘤患者中TMB与帕博利珠单抗疗效的相关性，研究中TMB检测采用FOUndationOneCDX方法，结果显示，帕博利珠单抗治疗TMB10mut/Mb患者的ORR更高(29%vs6%)o基于这一研究结果，2020年美国食品药品管理局(FoodAndDrugAdmirdstration,FDA)批准帕博利珠单抗单药用于治疗TMB-H(TMB10mut/Mb)且既往接受治疗后病情进展的不可手

15、术或转移性实体瘤患者，同时也批准FoundationOneCDx作为治疗的伴随诊断26oKEYNOTE-012研究27分析了TMB与帕博利珠单抗疗效的相关性，研究采用WES检测方法。结果显示，TMB与帕博利珠单抗治疗R/MHNSCC的ORR显著相关(P=0.0276),中位无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)在TMB175mut/exome亚组优于TMBVI75mut/exome亚组，但中位OS差异无统计学意义，且TMB与PD-1.lCPS之间无相关性。基于这些研究，2022年ASCO指南和2023年美国国家综合癌症网络(NationalComprehens

16、iveCancerNetWOrk,NCCN)指南均推荐帕博利珠单抗用于TMB-H(10mutMb)的R/MHNSCC患者一线或后线治疗19,28o需要指出的是，国内缺乏针对TMB的检测标准的行业规范，NMPA也未批准任何一款TMB的伴随诊断。专家意见1：对于R/MHNSCC患者，推荐常规进行PD-1.lCPS检测(1类,A级)。注释：In期随机对照研究KEYNOTE-048表明，PD1.1CPS表达可预测帕博利珠单抗一线治疗R/MHNSCC的疗效，真实世界研究提示中国人群PD-1.lCPS表达情况与全球人群相似，在条件允许的情况下进行肿瘤标本的PD-1.lCPS检测，可为精准治疗提供依据。4一线治疗4.1 随