小核酸药物研发进展及技术平台调研.docx

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1、加智慧芽小核酸药物研发进展及技术平台调研发布日期：2024年1月封面图出自:DOI:10.1016/S0065-230X（06）96004-7&DOI:org10.1016j.medidd.2023.100166关于智慧芽生物医药智慧芽生物医药产品线主要由SynaPSe新药情报库、Bio生物序列数据库和ChemiCaI化学结构数据库三大产品组成，打造了一套全面的生物医药产品框架，致力于为生物医药行业全产业链提供全面、精准、实时且标准化的全生命周期数据服务。我们采用创新的机制，结合全球大数据AI的实时挖掘及生物医药专家团队的校验，来集成并处理生物医药产业链的全范畴数据。智慧芽的生物医药产品系列已

2、成功构建了一个全球覆盖的实时数据更新系统，可以从网络资源和科学文献中筛选关键的原始数据，为全产业链的生物医药业务提供全面的数据服务。欢迎全世界朋友免费试用！0新药情报库,寻找新药研发机会评估引进项目价值，篇选投资标的，优化产品管线布局卷生物序列数据库“序列FTO检索分析，成果序列可专利性/特定序列研发调研,未知序列功能挖掘化学结构数据库“化学结构FTo检索分析J研发专利调研IP尽调及竟对监控，马库什结构专利检索新药情报库免费注册及登录入口生物序列数据库免费注册及登录入口化学结构数据库免费注册及登录入口前言11.小核酸药物基本特征22 .小核酸药物开发统计62.1 已上市小核酸药物统计62.2

3、临床前/临床阶段小核酸药物统计73 .小核酸药物“修饰&递送”特点93.1 化学修饰93.1.1 骨架修饰103.1.2 糖苜修饰113.2 递送技术123.2.1 半乳糖类似物偶联递送143.2.2 脂质类似物缀合递送154 .小核酸药物技术平台174.1 国外小核酸药物技术平台174.1.1 Alynlam174.1.2 Ionis194.2 国内小核酸药物技术平台214.2.1 苏州瑞博生物224.2.2 中美瑞康244.2.3 圣诺医药264.2.4 海昶生物275 .阶段总结29参考资料30前言小核酸药物，近年来受关注度极高。凭借独特的结构特点和作用机制，小核酸药物可直接靶向致病基因

4、，为一些无药可用的、急需的临床需求提供治疗的可能，尤其是遗传病、罕见病。自首个小核酸类药物FomiVirsen上市以来，经过2。多年高速的药物开发，目前已有近19款小核酸药物获批上市，一些品种已获得商业成功，如“灵魂砍价”的国谈品种-诺西那生钠，临床用于治疗脊髓性肌萎缩症，2020-2022年的全球年均销售额近18-21亿美元，引领小核酸药物市场。基于60年的技术开发，小核酸药物逐渐成为并行于小分子药物、单抗类大分子药物的一类独特的治疗药物；与此同时，小核酸药物的技术开发越来越成熟，研发方向越来越清晰，尤其是结构修饰、药物递送。伴随着小核酸药物市场的逐渐爆发，全球也诞生了一众技术开发公司及平台

5、，国外如IOnis、AlnyIam、SarePta等，国内如瑞博生物、中美瑞康、圣诺医药等；小核酸药物开发，正在呈现出高速发展的现状。免责声明：由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一定误差，故仅供参考。如由此引发的商业损失，本报告将不承担任何责任。报告意见反馈：pengli1 .小核酸药物基本特征小核酸药物，通常是指能够与特定的mRNA结合，通过干预mRNA翻译效率，特异性地沉默疾病基因的表达，最终达到治疗效果的特定序列的小片段核昔酸。核酸的研究，最早可追溯到上世纪40年代，随后的20年整体处于认识和发现阶段。1978年哈佛大学科学家首次报道了反义寡核甘酸，随后

6、早期的结构修饰方法逐渐诞生，1998年首款反义寡核甘酸药物Fomivirsen获批上市，同年，AndrewFire和CraigMello在线虫中首次揭示了RNAi作用机制，并因此于2006年获得诺贝尔生理学与医学奖。期间，2005年首款SiRNA药物BeVaSiranib开启临床，随后GalNaC递送系统和化学修饰等技术逐渐成熟，将小核酸药物推向研发热潮，逐渐迎来了小核酸药物的高速开发。2001DiscoveryofRNAi1944DisverofDNAashereditarymaterial1964Synthesisof2r-Fmodification1966Firstsynthesisof

7、PSbackbone1969Synthesisof2,-0-Memodificationmechanisminmammaliancells2003Completionofthehuman1987Patentfortodayswidelyusedgapmerdesignfiledgenomeproject200SThefirstSiRNAcIinicaItriaIstarted1940s11950s,11.960s)1970s1980s1990s，2000s2010s1953DiscoveryofthehelicalstructureofDNA1978Birthoftheantisensecon

8、cept：usingasyntheticASOtocontrolgene1995Discovervof2,M0Echemistry1997,1998Discoveryofnformationally2014DevelopmentofGaINAcconjugatedsiRNAexpression1979DisveryofRNaseHmechanismtocleaveRNAhybridizedtoDNAconstrainedlockedndeicackis1998DiscoveryofRNAimechanism2013Mipomersenapproved2016Defibroticfe,Ctepl

9、irsenandthefirstITdeliveredASO,1998Fomivirsen,thefirstASOapprovednusinersenxapproved201SInotersenandthefirstsiRNArPatiSiran,approved图小核酸疗法发展的关键里程碑(图片源：CiinTransJSci2019)12.98-112.doo:10.11llcts.12624)理论上，小核酸可以针对任何遗传靶标来进行药物的开发，其独特的作用机制将区别于传统的小分子药物和抗体类大分子药物，也因此获得了科研关注和资源投入，以期从源头形成更具竞争力的产品差异化。结构方面，小核酸药

10、物一般包括1030个碱基，如诺西那生钠是由一种经修饰的18聚体反义寡核酸药物，再如PatiSiran是双链寡核甘酸，正义链和反义链各包含21个核甘酸。这里，可通过智慧芽新药数据库查到诺西那生钠的序列，进而跳转到智慧芽-BiO数据库，进行相似序列的数据分析，部分结果如下图所示。图1-2智慧芽-BiO数据库对诺西那生钠相似序列的分析结果（部分）(图片源：httPs:/bio.zhihuiyo.co/resuts/nonnii/bd827M2e98c480b9e41bt44a82!bl01/bcSdf&422d5143498676bc6de39eb677?tab-anal-sii)具体种类，最为熟知

11、的应为RNA小干扰药物（smallinterferingRNAs,SiRNA）、反义寡核酸药物（antisenseoligonucleotides,ASO）和靶向微小RNA(microRNA,miRNA);另jSJK体(aptamer)jqRNA(saRNA)、核晦(ribozyme)、抗体核酸偶WM(Antibody-Oligonucleotideconjugates,AOC)等；其具体特征详见下表。表11小核酸药物种类及特征汇总类别具体特征SiRNASiRNA是合成的短RNA双链，插入到细胞质中的RNA诱导沉默复合物(RNA-inducedsilencingcomplex,RiSC)后双链

12、分开，带有5,末端比较稳定的链与RiSC结合，通过RiSC催化蛋白寻找和裂开致病RNA,干扰其翻译。ASOAbU是长度一般为2U3U个核甘酸的界核甘酸链，根掂Watson-Cnck做基配对原则与靶向DNA或RNA特异性结合，通过多种机制调节RNA的功能；因其高稳定性、低成本等特点，在小核酸药物研发中占据主导地位.ASO类药物是最先被研究的核酸药物，也是目前获准上市的核酸药物中最多的一类。miRNAmiNIN八是臾氏皮力2jq1、修日,敢啊非州J屿NN八，仕GJ2-UTR)与目标mRNA不完美互补结合，调节其后转录，抑制翻译或RNA稳定性。核酸适配体又称帮配壬活工.星能与雷白质、核酹、多肚、金属

13、嬴子等多aptamer种靶物质高特异性、高选择性结合的短单链寡核甘酸片段。saRNA是由21个核甘酸组成的小分子非编码双链RNA,其与SiRNA作用saRNA机制完全相反，是通过靶向基因上游及启动子区域，引发染色质构象的改变或者改变组蛋白及DNA甲基化修饰水平，从而引发转录激活作用。核酶是具有催化活性的RNA,主要参加RNA的加工与成熟。与一般的翻译ribozymeACcRNA相比，核酷具有较稳定的空间结构，不易受到RNA酣的攻击。更重要的是，核酶在切断mRNA后，又可从杂交链上解脱下来，重新结合和切割其它的mRNA分子。利用抗体将治疗性寡核甘酸递送至特定细胞或组织，将抗体的组织特异性优“势；

14、与小核酸的靶点特异性优势相结合，可一定程度上用于解决日前小核酸-药物仅能通过脂质纳米颗粒(1.NP)N-乙酰半乳糖胺(GalNAC)递送系统靶向的问题。当前，小核酸药物开发程度最高的为SiRNA和ASO,这里再重点补充说明一下这两种小核酸药物的特点。SiRNA,是一类双链的短RNA分子，能够结合AGo蛋白组装成RNA诱导沉默复合体(RISC),其一条链被降解，另一条链通过碱基互补配对原则结合并切割降解靶基因的信使核酸(mRNA)、阻断靶蛋白的表达，从而达到治疗相关疾病的目的。SiRNA抑制蛋白表达的机制称为核酸干扰(RNAinterference),其发现被授予26年诺贝尔生理和医学奖，相关工作被科学杂志评为2001年全球十大科学进展和2002年全球十大科学进展之首。ASO,是一种单链寡核甘酸分子，进入细胞后在核糖核酸酶Hl(RNaseHl)的作用下通过序列互补与靶标mRNA结合，引起mRNA的降解，从而抑制蛋白的表达；或通过空间位阻效应调控基因的转录，实现RNA前体的选择性剪接、调控蛋白的表达和功能，起到治疗疾病的作用。图1-3SiRNA&ASO作用机制,图片源：DOI：10.10l6S0065-2a0X(06)96004-7&DOI：org10.1016).mcdidcl.202X100166)2 .小核