2金实发性胆汁性肝硬化的治疗研究.docx

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1、2金实发性胆汁性肝硬化的治疗探讨原发性胆汁性肝硬化的治疗探讨南京中医药高校金实第一部分理论探讨原发性胆汁性肝硬化(PrinIarybiliarycirrhosis,PBC)是一种缘由不明，由免疫损害介导的以肝内小胆管进行性非化脓性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病，最终导致肝纤维化及肝硬化；临床表现为慢性梗阻性黄疸与肝脾肿大，晚期可出现肝功能衰竭与门脉高压等征象。本文就其病因、发病机制及治疗探讨作一综述。一、流行病学流行病学：PBC在世界各地均有分布，西方国家患病率较高，约6.7940/100万，年发病率约0.749/100万，1且呈逐年增长趋势，这可能与人们对该病相识提高有关。PBC在任何年龄段

2、均可发病，其中90%95%为女性，大部分集中在3070岁之间，儿童少见。在肝硬化死亡的患者中约2%为PBC0二、病因及发病机制PBC的病因尚未完全阐明，主要病因有遗传因素、感染因素、手术史、环境因素等；大量资料显示免疫功能失调与PBC亲密相关，表现为体液免疫的亢进和细胞免疫的降低。三、临床表现PBC起病隐匿，呈进行性发展，临床上可分为有症状和无症状两类。无症状者约为48%,60%,可有如下表现：1、乏力:最常见，约78%患者以乏力为首先症状。2、皮肤瘙痒：患者初始的皮肤瘙痒呈间歇性发作。瘙痒与血清中胆汁酸盐浓度上升刺激皮肤末稍神经有关。3、黄疸：疾病早期不出现黄疸或为隐性黄疸，出现黄疸时常提示

3、病情加速发展。约25%患者皮肤瘙痒和黄疸同时出现。4、吸取不良：胆汁分泌至肠腔削减，影响脂肪的消化吸取，导致脂溶性养分素吸取障碍，从而产生相应的症状。5、皮肤色素镇静、黄染、粗糙增厚、黄色瘤。此外，约70%患者出现肝脏肿大，35%出现脾脏肿大。其他体征还包括杵状指、角膜的Kayser-Fleischer环以及蜘蛛痣、腹水、静脉曲张等。6、试验室检查生化检查以胆汁淤积的表现为主，主工包括碱性磷酸酶（A1.P）,-谷氨酰转肽酶（1.GT/GGT）,一般高于正常值上限的35倍。大多数患者血清转氨酶轻度或中度上升。抗线粒体抗体（AMA）阳性是最突出的免疫指标异样，AMA-M2阳性诊断PBC的敏感和特异

4、度均超过90%o组织病理学特点为进行性、非化脓性、破坏性胆管炎。7、预后无症状或症状稍微者预后较好，生存期为1（16年;24年渐渐出现症状，一旦出现黄疸，生存期为7.5-10年；血胆红素102.6mol1.,生存期2年。PBC患者出现肝脾肿大、腹水、低白蛋白血症，组织学见肝细胞碎屑样坏死，肝组织桥纤维化、胆汁淤积者预后更差。四、诊断与鉴别诊断诊断标准：参考美国肝病学会（AAS1.D）2000年PBC诊断指南。3（1）肝功能有胆汁淤积的生化变更（A1.P、r-GT明显上升），B超和（或）CT影像学检查不支持胆道梗阻；（2）血清抗线粒体抗体（AMA）和（或）AMA-M2阳性；（3）如血清AMA阴性

5、则应做ANA、ASM及免疫球蛋白检查，同时应做肝活检，肝组织学符合PBC病理表现；鉴别诊断：（1）自身免疫性肝炎：可出现类似临床表现，但其组织病理学特点与PBC不同，以肝细胞损害为主，而胆管损害较轻，血清AMA阴性而ANA及抗平滑肌抗体阳性，且对皮质激素反应较好。（2）肝结节病：其临床及组织学表现有时难以与PBC鉴别，肝结节病AMA,胆管损伤较轻，肝外表现以肺损害常见。（3）药物性肝损害造成胆汁淤积：有服用肝损性药物史，多出现在服药后46周，停药后可缓解。PBC患者合并胆管结石，有时需行内窥镜下胆管造影。五、治疗1、一般治疗:由于PBC病因不明，故以对症和支持治疗为主，饮食上以低脂、高糖、高蛋

6、白为主。预防骨病的发生，可常规赐予维生素D和钙剂。对于绝经期女，激素的替代治疗也是有效的。此外，还应留意其他脂溶性维生素如维生素A和K的补充。2、西药治疗：1、常用药物：熊去氧胆酸（UDCA）是目前公认的对PBC具有的确疗效的首选治疗药物。在延缓疾病进展及延长患者存活时间上，大多文献存在不同观点，分析显示UDCA作为标准治疗须要重新评价。4糖皮质激素（强地松/布地奈德）糖皮质激素是临床上第1个被应用于治疗PBC的免疫抑制剂，因为其具有骨质疏松、高血压、水肿、胃溃疡等副作用，应用始终存在争议。近年来，国外利用卤化的糖皮质激素布地奈德（BUD）治疗PBC,它具有高度的首过效应，从而明显削减其副作用

7、。思美泰即腺甘蛋氨酸，对减轻肝内胆汁郁积有肯定效果。此外，硫噗喋吟，环泡素A、甲氨喋吟、苯丁酸氮芥、青霉胺、秋水仙碱、马洛替脂、反应停等药物也可选用。3、联合治疗：UDCA加泼尼松强地松龙+硫哩喋吟UDCA+布地奈德UDCA加思美泰静滴4、中医治疗1、苏格认为瘀血阻络型最多见,常与其他证型并见，其次为肝肾阴虚和肝郁脾虚型，湿热中阻型少见,并与瘀血阻络型并见。1.5蒋氏等认为PBC的中医分型以肝肾亏虚、脖胃虚弱和肝胆湿热三型最为常见，并分析PBC病位主要在肝脾肾三脏，采纳中医辨证与辨病相结合的方法，联合UDCA治疗，取得肯定疗效。1.6杨氏等报导：PBC主要有肝肾亏虚、肝郁脾虚、肝胆湿热、瘀血阻

8、络4个证型，其中以肝肾亏虚型最多见。1.7唐海鹏等报道用能去氧胆酸联合通胆汤治疗原发性胆汁性胚硬化，取得良好效果（通胆汤组成为瓜萎皮、丝瓜络、橘络、麦皮、明矶、生地）。1.8陈氏等报导：将110例PBC患者分为UDCA治疗组、UDCA加泼尼松治疗组、UDCA加复方茵枳黄射液组、UDCA加思美泰组、UDCA加思美泰及中药联合组治疗，结果显示，UDCA与思美泰、中药联合应用是治疗P3C的较好方法。1.9其次部分临床探讨一、目的：视察中药茵芍二金汤加减治疗难治性胆汁性硬化的临床效果。二、材料与方法：1、临床资料所选病例均来自江苏省中医院肝病门诊、南京中医药高校国医堂及百草堂门诊部,时间自2008年4

9、月至2010年4月，患者共19例。其中男7例，女12例，年龄22-76岁。全部患者均选自服用西药一年以上无显著疗效者。2、西医诊断标准依据美国肝病学会（AAS1.D）于2000年发表的PBC诊断标准指导建议：1）肝内淤胆的临床症状及体征；2）碱性磷酸酶（A1.P）等反映胆汁淤积的生化指标上升；3）B超或胆管造影检查示胆管正常；4）血清抗线粒体抗体（AMA）或AMA-M2亚型阳性；5）假如血清AMA/AMA-M2阴性，肝组织学活检病理符合PBC的变更。3、病例纳入标准：1）符合AAS1.D2000年PBC诊断标准2）运用熊去氧胆酸和其他治疗药物一年以上无明显疗效者。4、病例解除标准：1）未按规定

10、用药，无法推断疗效或资料不全等影响疗效及平安推断者。2）经B超、CT、MRI检查确诊为肝癌、胆管癌、总胆管狭窄、结石等疾病的肝外胆汁淤积者或其他肝病如病毒性肝炎、酒精性肝病导致的肝硬化者。3）伴有严峻心血管、脑、肾和造血系统等原发性疾病者。4）有感染、大量顽固性腹水等终未期并发症者。5、治疗方法茵芍二金汤基本方：茵陈30g赤芍30g郁金15g金线草30g临证加减：若疸色暗黑，肝郁血滞，加丹参15g、姜黄IOgo若热毒伤肝，加垂盆草45g鸡骨草20g、山桅IOgo若肝脾不足，加用女贞子15g、枸杞子12g、白术10g、麦冬20go若湿重苔腻加苍术10g、砂仁4g、泽泻25go肝郁气滞明显加柴胡6

11、g、香附IOg.枳壳IOgo黄色晦暗，畏寒舌淡者加白术10g、干姜8g、制附片6go治疗方法：中药1齐!1.分早晚两次煎服。其他基础治疗药物初起按原方法服用，必需遵循只减不加，渐渐削减，尽量撤除的原则。三个月为一疗程，治疗二个疗程。6、视察方法与疗效评定1）平安性视察一般体检项目；血、尿、粪常规检查；肾功能、心电图、全胸片等。2 ）疗效视察指标试验室检查：碱性磷酸酶（A1.P）,谷氨酥转移酶（GGT）.谷丙转氨酶（A1.T）、谷草转氨酶（AST）、血清总胆红素（STB）、干脆胆红素（DB）等生化指标的变更。临床症状：黄疸、乏力、皮肤瘙痒、胁痛、纳差、腹胀、恶心呕吐。3 ）中医证候疗效评定中医证

12、候积分标准：参照卫生部2002年制定的中药新药临床探讨指导原则病毒性肝炎及黄疸章节，并结合临床实际，制定疗效判定标准及中医症状积分标准如下:黄疸：无。分，轻度黄疸2分，中度黄疸4分，重度黄疸6分。皮肤瘙痒：无O分，轻度瘙痒，挠之即止2分，瘙痒挠至出血方止4分,瘙痒不止，夜不能寐6分。胁痛：无O分，胁痛隐痛1分，胁肋胀痛3分，胁肋刺痛5分。乏力：无O分，轻度乏力，能参与正常工作和劳动1分；中度乏力，可从事轻度的体力劳动3分；重度乏力，卧床不起5分。纳差：无O分，口淡无味，食量略有削减1分；不欲饮食，食量明显削减3分；不知饥饿，水谷难入5分。腹胀：无O分，食后略微腹胀1分，稍进食即感腹胀3分，无论

13、进食与否均有显著腹胀5分。恶心呕吐：无O分，偶有恶心1分，时有恶心，偶有呕吐3分；恶心频频，时有呕吐5分。中医证候疗效评定标准：中医证候积分：中医证候疗效指数（N）=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分100%临床痊愈：中医证候疗效指数（N）90%；显效：中医证候疗效指数（N）60%.90%；有效：中医证候疗效指数（N）30%、60%；无效：中医证候疗效指数（N）30%；三、结果表1治疗前后中医症候积分状况（略）表2中医症候疗效比较状况注：治疗1个月与治疗后6个月比较*P0.05表3治疗前后生化指标的变更（三）（略）结果分析：经多元方差分析处理，治疗后1月、3月、6月的A1.P、GGT.A1

14、.T、AST、STB、CB和治疗前相比有统计学意义，（PO.05）,表明治疗后1月、3月、6月的A1.P、GGT.A1.T、AST、STB、DB较治疗前明显下降。案例吴素苏女62岁无锡市人发觉黄疸已三年半，经无锡市人民医院诊断为胆汁性肝硬化，曾多次去上海诊治。三年多来，长期服用优思弗、甘利欣、中药等，病情未有改善，乏力消瘦加重，遂来我处就诊。2009年3月11日：面黄晦黑、眼眶下方紫暗，消瘦乏力，腹胀不思饮食，胸闷胁胀,皮肤瘙痒，怕冷畏寒，内心烦热，大便稀澹，日二三次，尿黄，苔薄腻微黄，舌淡紫气，脉细弦。肝功能AST82A1.T104A1.P344GT556TB48.4DB18.3AG=3.1

15、/3.3甲戊肝病毒均阴AMA阳性AMA2阳性彩超:肝硬化，脾肿大辨证：脾胃虚寒，肝肾受损，湿阻瘀滞，胆络失畅。既属阴黄黑疸，又有湿热未尽，治当兼顾。茵陈30赤芍30郁金15姜黄10金钱草30炒白术10枳壳10干姜6女贞子15炒山桅10垂盆草40连翘12黄苓15车前草30甘草5视察时间例数治愈显效有效无效总有效率治疗后1个月19019952.63%治疗后6个月19694194.73%*西药接着服用优思弗，余药停用。此后，随证加入砂仁、陈皮、煨瓦楞子、橘络、三七、党参、枸杞等行气和胃、软坚通络、健脾养肝类药物。治疗一个月后肝功略有好转，三个月后明显改善。6个月后复查：AST由8236A1.T由10440A1.P344140GT由556120TB由4824DB由18.37.5患者体力明显改善，面黄黑减轻，眼下方紫暗已去大半，纳增，瘙痒已不明显，至今仍在治疗中。四、探讨1、PBC主要病机为肝脾受损，湿阻瘀滞，胆络失畅。2、病理性质为邪实正虚，大多阴黄、阳黄兼夹。阳黄与阴黄鉴别病理特点症状特点阳黄病程短、多属实热证烦热、口干、疸色显明、