丙酮酸测定试剂注册审查指导原则2024.docx

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1、附件18丙酮酸测定试剂注册审查指导原则本指导原则旨在为医疗器械注册申请人进行丙酮酸测定试剂的注册申报提供技术指导，同时也为医疗器械监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考。本指导原则是对该类试剂注册申报资料的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。如注册申请人认为有必要增加本指导原则不包含的研究内容，可自行补充。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需

2、要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于以酶法（如乳酸脱氢酶法、丙酮酸氧化酶法等）为检测原理，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计，对人体血清或血浆样本中丙酮酸进行定量测定的体外诊断试剂。其他方法学的丙酮酸测定试剂注册可参照本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中内容是否适用。二、注册审查要点注册申报资料的撰写应符合体外诊断试剂注册申报资料要求及说明的相关要求。（一）监管信息1

3、 .产品名称产品的命名应符合体外诊断试剂注册与备案管理办法的要求。产品名称一般由三部分组成。第一部分：被测物名称为丙酮酸；第二部分：用途，如测定试剂；第三部分：方法或者原理，如乳酸脱氢酶法、丙酮酸氧化酶法等。2 .分类依据根据体外诊断试剂分类子目录，丙酮酸测定试剂管理类别为11类，分类编码为6840。3 .注册单元划分产品注册单元应符合医疗器械注册单元划分指导原则。如包含不同的包装规格，不同规格间仅试剂组分装量或检测数有差异，原则上划分为同一注册单元；如包含不同的包装规格,不同规格间除试剂装量或检测数的差异外，适用于不同的仪器机型，原则上划分为同一注册单元。校准品、质控品可以与试剂合并申请注册

4、，也可以单独申请注册。（二）综述资料1 .概述根据体外诊断试剂注册与备案管理办法和原食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知，应当描述丙酮酸测定试剂通用名称及其确定依据；描述产品管理类别为11类，分类编码为6840,明确所属分类子目录名称；描述申报产品预期用途；描述有关申报产品的背景信息概述或特别细节，如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等。2 .产品描述描述产品所采用的技术原理，产品组成，原材料的来源及制备方法，主要生产工艺，检验方法，质控品的制备方法及赋值情况，校准品的制备方法及溯源情况等。描述产品主要研究结果的总结和评价，包括分析性能评估、参考区

5、间、稳定性以及临床评价等。应注意描述内容与相应的研究结果保持一致。描述不同包装规格之间的差异。提供产品中使用的生物材料或衍生物（如适用），包括生物学来源和组织来源。其他动物源及微生物来源的材料，应当说明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的，并提供相关的文件。与同类和/或前代产品的比较，应着重从预期用途、主要组成成分、溯源情况、主要性能指标、参考区间等方面写阐述申报产品与已上市同类产品和/或前代产品之间的主要区别。3 .预期用途用于体外定量测定人体血清或血浆中丙酮酸的含量。应明确适用仪器及使用方法（自动/半自动/手动），样本采集及保存装置和/或添加剂（如抗凝剂、保护剂）使用情况。适用的

6、样本类型应结合分析性能研究及临床研究情况进行确认。葡萄糖在肝脏或外周脂肪、肌肉组织内经一系列代谢产生丙酮酸。在无氧情况下，丙酮酸在1.DH（乳酸脱氢酶）催化下被还原成乳酸。在有氧条件下，丙酮酸经PDH（丙酮酸脱氢酶）催化，氧化脱竣成乙酰CoA进入三薮酸循环彻底氧化。丙酮酸和乳酸是葡萄糖代谢的重要产物，两者在乳酸脱氢酶的催化下进行可逆性转化，以维持机体的稳定。丙酮酸主要来自葡萄糖分解，进食或运动后丙酮酸可出现生理性升高。丙酮酸病理性升高可见于糖尿病、充血性心力衰竭、严重腹泻等消化性障碍、维生素Bl缺乏症、严重感染和肝病等情形。临床上丙酮酸主要用于酮症酸中毒的辅助诊断。4 .提供申报产品上市历史情

7、况（如适用）5 .其他除申报产品外，检测系统的其他组成部分，包括但不限于：样本处理用试剂、校准品（如适用）、质控品（如适用）、适用仪器、独立软件（如适用）等基本信息，及其在检测中发挥的作用，必要时应提交相应的说明书。对于已获得批准的检测系统的其他组成部分，应当提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。（三）非临床资料1 .产品风险管理资料申请人应考虑产品寿命周期的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析。应当提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定、与产品受益相比，综合评价产

8、品风险可接受等内容，并说明对于每项已判定危害的下列各个过程的可追溯性。应根据产品的实际情况充分考虑影响检测结果的各种因素，并采用合理的控制措施，综合评估风险是否可接受。比如，丙酮酸在血液样本的不稳定性；溶血样本中从细胞内释放的酶易消耗丙酮酸；抗凝剂（如肝素钠、EDTA）.保护剂、常用药物（如抗坏血酸、胰岛素、阿卡波糖、格列本腺、二甲双胭）等可能对检测结果产生干扰；乳酸脱氢酶法是可逆反应，在不同的PH条件下可向不同方向驱动反应，从而影响检测结果。2 .体外诊断试剂安全和性能基本原则清单说明产品符合体外诊断试剂安全和性能基本原则清单各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于其中不适用的

9、各项要求，应当说明理由。3 产品技术要求及检验标准产品技术要求应按照体外诊断试剂注册与备案管理办法体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式医疗器械产品技术要求编写指导原则的相关规定进行编写。同时结合产品具体适用的指导原则或相关国家标准、行业标准以及产品的特点，明确保证产品安全、有效的各项性能指标和检验方法。3.1 适用的产品标准产品应当符合适用的强制性标准。对于强制性行业标准，若申报产品结构特征、技术原理、预期用途、使用方式等与强制性标准的适用范围不一致，申请人应当提出不适用强制性标准的说明，并提供经验证的证明性资料。3.2 产品技术要求3.2.1 主要性能指标该产品作为定量检测试剂主要

10、包括以下性能指标：试剂的外观、装量、试剂空白吸光度、分析灵敏度、线性区间、准确度、重复性、批间差等。如注册单元中包含校准品和/或质控品，至少包含校准品均匀性等，质控品的可接受区间/值、均匀性等。具体产品的性能指标需结合方法学本身特性，确定其性能指标或者提供此指标不适用的说明。322检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法；自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。3.3 产品检验报告在保证产品原材料和生产工艺稳定可靠的基础上，采用在符合医疗器械

11、质量管理体系相关要求的条件下生产的产品进行检验，提交符合产品技术要求的全项目检验报告。如有适用的国家标准品，应当使用国家标准品对产品进行检验。可提交以下任一形式的检验报告：3.3.1 申请人出具的自检报告。332委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。如产品提交自检报告，还需按照医疗器械注册自检管理规定的要求提交相应资料。4 .分析性能评估申请人应提交在符合质量管理体系的生产环境下生产的试剂的所有性能评估资料。分析性能研究的试验方法，可参照定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则或相关标准。对于每项分析性能的评估都应包括具体研究方法、研究方法选择的理由、可接受标准、统计分析方法、试

12、验数据、统计分析结果、研究结论等。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括试验时间、地点、检验人员、使用仪器、试剂规格和批号、校准品的规格和批号、质控品的规格和批号、临床样本类型及来源等。用于分析性能评估的样本，应尽量与预期适用的真实临床样本一致，并按照说明书描述的方式进行样本采集、处理、运输和保存。如申报产品适用不同的机型，需要在不同机型上分别进行分析性能评估。应采用一个或多个机型，进行充分的试剂分析性能建立研究，对于其他机型，应分析各适用机型的工作原理、检测方法、反应条件控制、信号处理等，如基本相同，可基于风险分析对已建立的分析性能指标进行合理验证。所有适用机型验证的分析性

13、能应基本一致，如不同机型对某一检测项目的某一分析性能存在差异，应针对该差异采用不同机型进行充分的分析性能建立研究。如不同规格间存在性能差异，需采用每个包装规格产品进行分析性能评估；如不同规格间不存在性能差异，需要详细说明各规格间的差别及可能产生的影响，采用具有代表性的包装规格进行分析性能评估。分析性能研究应能支持说明书中相应的声称内容。4.1 样本要求1 .1.1样本稳定性样本中的丙酮酸较不稳定，申请人应充分考虑实际使用过程中样本采集、处理、运输、储存等各个阶段的条件，对样本的稳定性进行评价并提交研究资料。内容包括建议的保存条件（如温度等）及其期限、添加剂（如抗凝剂、保护剂等）和运输条件（如涉

14、及）等。对于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。红细胞破裂释放的酶易消耗丙酮酸，不建议采用溶血样本进行检测。未破裂的红细胞在血液样本中也可能释放酶，建议血液样本采集后尽快分离获得检测样本（血清或血浆）。不同类型的采血管可能对样本稳定性有影响，如带分离胶的采血管和不带分离胶的采血管（如抗凝采血管），由于后者无法隔离细胞层，可能导致血液样本从采集到分离检测样本允许的最长时间更短，建议明确适用的采血管及其采集的血液样本从采集到分离检测样本允许的最长时间。研究结果应在说明书“样本要求”中详细说明。4 .1.2适用的样本类型如产品适用于血清和血浆（包括不同的抗凝剂），应采用合理方法评价每种样本类型的适

15、用性。对具有可比性的样本类型，可选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究；对于不具有可比性的样本类型，应对每种样本类型分别进行分析性能评估。4.2 校准品的量值溯源和质控品的赋值（如适用）申请人应明确检测系统适用的校准品和质控品。参照GB/T21415体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性提供企业（工作）校准品及试剂配套校准品的溯源、赋值过程以及测量不确定度相关资料，以及参照WS/T356基质效应与互通性评估指南提供基质效应的相关研究。质控品可参照质控品注册审查指导原则一一质控品赋值研究提交在所有适用机型上进行的赋值和验证资料。4.3 准确度对测量

16、准确度的评价，可采用参考物质检测、方法学比对、回收试验等方法，申请人可根据实际情况选择合理方法进行研究。推荐的参考物质包括：具有互换性的有证参考物质，公认的参考品、标准品，参考测量程序赋值的临床样本。不可采用产品校准品、质控品进行准确度评价。4.4 精密度应根据各测量条件对检测结果影响程度的分析，设计合理的精密度试验方案进行评价，包括重复性、实验室内精密度、实验室间精密度和批间（Iolo-Iot）精密度。精密度研究用样本一般为临床实际检测样本或其混合物。样本浓度一般包括测量区间高、中、低在内的35个水平，应有医学决定水平或参考区间上/下限浓度附近的样本。精密度研究可能涉及多天、多地点检测，应确保样本的稳定性和一致性,可将样本等分保存