日本早期胃癌治疗现状及发展趋势探讨.docx

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1、日本早期胃癌治疗现状及发展趋势探讨摘要微创、保胃、保功能与个体化已成为日本早期胃痛治疗的显著特色。内镜治疗的适应证与根治性评价体系进一步完善。在外科治疗方面，对于无淋巴结转移的病例，推荐Dl+淋巴结清扫；对可疑或明确淋巴结转移者，行D2淋巴结清扫。尽管早期胃癌的微创手术已广泛用于临床，但基于现有临床研究，第6版日本胃癌治疗指南对微创手术的适应证仍较谨慎，对于临床I期病例，腹腔镜远端胃切除术获强推荐，但腹腔镜近端胃切除术、全胃切除术及机器人手术仅为弱推荐。前哨淋巴结活检结合淋巴引流区清扫、双镜联合手术有望进一步缩小胃切除与淋巴结清扫范围。保留幽门的胃切除术及近端胃切除术开展日益广泛，获指南弱推荐

2、，近端胃切除术的消化道重建推荐食管残胃吻合、双通道吻合或间置空肠，但临床主流是双肌瓣吻合、改良食管胃侧壁吻合（mSOFY）及双通道吻合。早期胃癌手术建议保留大网膜，对迷走神经的保留仍具有一定争议。基于现有证据，无论有无淋巴结转移，早期胃癌均不推荐术后辅助治疗。今后，早期胃癌的治疗将更加精准，微无创、保胃、重功能及个体化的特点将更加显著。近年来，虽然日本胃癌发病率呈下降趋势，但仍占据其国内癌症的第2位1。得益于全民胃癌筛查政策，60%的病例在被诊断时属于早期胃癌（earlygastriccancer,EGO2o与进展期胃癌（advancedgastriccancer,AGC）相比，EGC预后良好

3、，大多可通过内镜或手术切除获得根治。因此，在选择EGC治疗方案时，应确保肿瘤学安全并兼顾病人生活质量（qualityoflife,QO1.）如何优化EGC的治疗，一直是日本胃癌治疗领域努力的方向之一。目前，微创、保胃、保功能及个体化已经成为日本EGC治疗的显著特征。随着我国EGC病例快速增长，日本的经验可为我国提供借鉴。本文将介绍日本EGC治疗的现状，并展望其发展趋势。IEGC概述EGC是指病变累及黏膜层或黏膜下层，不论病灶大小及有无淋巴结转移。目前，基于EGC的三大内镜诊断体系（八尾建史的微血管与微结构理论、小山恒男的腺窝与绒毛状结构理论、八木一芳的血管形态与白区形成理论），癌与非癌、分化型

4、癌（乳头状腺癌、管状腺癌等）与未分化型癌（低分化癌、印戒细胞癌等）的内镜诊断具有很高的准确率，肿瘤浸润深度的诊断准确率也接近70%3。通过内镜检查，即可大致明确是采取内镜治疗还是手术治疗。分化型胃癌常发生于肠上皮化生的胃黏膜上皮，取代原有上皮进行增殖，而未分化型胃癌发生于腺颈部，在黏膜的深面呈破坏性生长，病变表面可覆有正常上皮，导致病灶边界难以判断，内镜治疗不易保证切缘。对于不同分化类型的EGC,不能简单地认为未分化型预后差、分化型预后好。例如，在分化型EGC中，如内镜下见到上皮环内血管，则提示为乳头状腺癌，其恶性程度较管状腺癌高，预后差，约皿的病人伴有黏膜下层的浸润及未分化成分。对于EGC病

5、例，借助多学科综合治疗协作组（MDT）模式，在深刻理解病理与内镜的对应关系、准确解读内镜与影像学表现的基础上，才能对最佳治疗方案作出正确选择。2内镜治疗内镜治疗主要是指内镜下黏膜切除术（endoscopicmucosa卜esetion,EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopicsubmucosaldissection,ESD）根据日本厚生劳动省2019年国家医保数据库资料，101126例内镜或外科手术治疗的胃癌病例中，57396例（56.8%）采用内镜治疗,比例逐年上升，其中ESD的比例高达93%4。2.1 内镜治疗的适应证根据第6版日本胃癌治疗指南（以下简称指南），内镜治疗和外科手术均

6、为EGC的标准治疗方式5o对于部分EGC病例，胃切除加淋巴结清扫可获得更好的预后，但多项研究显示，部分EGC病例的淋巴结转移发生率1%,对于这些病例，内镜治疗在减少创伤与胃功能保留方面较手术更有优势6。日本第2版早期胃癌ESD及EMR指南根据证据的强弱将EGC的内镜治疗适应证分为以下3类7（1）绝对适应证：指淋巴结转移风险1%的肿瘤，内镜切除与手术切除有相当的治疗效果。（2）扩大适应证：指淋巴结转移风险1%的肿瘤，但内镜切除后缺乏足够的长期预后证据。（3）相对适应证：指通常通过手术切除进行治疗，但由于各种临床情况不能推荐手术治疗时，内镜切除仍有望治愈的肿瘤。最初，EMR和ESD的绝对适应证仅限

7、于直径2cm的分化型黏膜内痛（CTla）,且不伴溃疡（U1.O）。之后,根据2018年发布的JeOGO607研究结果，第5版指南将直径2cm的CTla、U1.0、分化型癌和直径3cm的CTla、U1.1、分化型癌纳入ESD的绝对适应证。2020年，JCOGlOo9/1010研究结果发表，第5版指南中规定的扩大适应证，即直径W2cm的cTla.U1.0、未分化癌，在第2版早期胃癌ESD及EMR指南中被纳入绝对适应证。此外，还增加了新的ESD扩大适应证，即内镜可治愈性（eCura）C-I的绝对适应证病变在首次ESD或EMR后局部复发为黏膜内癌,其长期预后在前瞻性试验得到验证后，将有可能被纳入绝对适

8、应证7。相对适应证的标准疗法是手术切除，而对于高龄和伴有严重合并症的高手术风险病人内镜切除可能是一种选择8。在高龄EGC病人治疗方面，ESD具有良好的短期效果。因此，第6版指南新增了高龄病人内镜切除的临床问题（CQ31）,强烈推荐高龄胃癌病人进行内镜切除，同时注意治疗相关并发症（尤其是肺炎）的风险5。有研究认为，淋巴结转移风险1%但相对较低的高龄EGC病人，是ESD治疗的潜在适应证8。针对这一问题，一项单臂验证性临床试验（JeoGI902）目前正在开展，如结论发现ESD术后5年总生存率（overallsurvival,OS）不劣于胃切除术，23cm的CTla、U1.0、未分化癌，3cm的CTl

9、a、U1.1、未分化癌及W3cm的CTlb癌将有望被纳入高龄病人（男性年龄75岁，女性年龄80岁）ESD治疗范围8.2.2 eCura评分系统eCura评分是EGC内镜切除的治愈性评价系统，分为eCuraAxeCuraB（表1）和eCuraC3种类型。其中，eCuraC细分为eCuraC-1和eCuraC-2eCuraC-1是指分化型癌整块切除时水平切缘阳性或为分块切除，且不符合eCuraA、eCuraB的情况；eCuraC-2是除eCuraAeCuraB和eCuraC-1以外的切除状态。根据第6版指南推荐,eCuraC-1和eCuraC-2应追加外科手术治疗，对于不追加手术治疗的病人务必做到

10、知情同意，必要时可再次行ESD或热消融疗法，对于不愿接受额外治疗的病人，需每隔6个月进行随诊观察。考虑到较高的复发和转移风险，eCuraC-2病人原则上应追加外科手术，但在临床实践中，约80%的年龄80岁eCuraC-2病人并没有进行胃切除术9。在这种情况下，建议使用风险评分系统来评估淋巴结转移的风险：如淋巴结转移风险低，可选择随访；如淋巴结转移风险高，则需追加手术，以避免胃癌相关死亡8。考虑到外科手术的创伤及术后QO1.低，日本多项研究表明在病人知情同意下不应积极推荐胃切除术10.表I内循I川除可治愈性评分系统UU)2cm3m分化未分化分化中*TlpThTlaHMOHMOHMOVMOVMOV

11、MO1.tO1.tO1.BVOVOVOcCraAU1.ICCimBU1.QfV1.I3rm分化PpTlbHMOVMO1.yOVO此外，目前的eCura评分系统仅在病理学上将胃癌分为分化型和未分化型。依据组织学分型及其淋巴结转移风险，制定更详细的治愈标准是将来的发展方向。有研究发现，组织学分型为混合型的未分化EGC淋巴结转移风险更高，而具有双层结构的印戒细胞癌则较低。因此，Shic）tsuki等11认为，直径2cm、PTla、U1.O、水平及垂直切缘阴性、无淋巴管和血管侵犯的单纯未分化癌或具有双层结构的印戒细胞癌eCuraC-2病人也可能无需追加手术。3外科治疗3.1 胃切除范围第6版指南推荐C

12、TI肿瘤应获得2cm的大体切缘，当肿瘤边界不清晰、切除线确定困难时，术前应根据内镜活检结果用夹子标记肿瘤边界5o在切除范围方面，第6版指南中规定，对于CTIN+胃癌病人应行标准根治术，即切除羽以上的胃+D2淋巴结清扫，根据这一要求，只可行全胃切除术(totalgastrectomy,TG)或远端胃切除术(distalgastrectomy,DG)0对于CTINO肿瘤，根据肿瘤部位可以考虑两种缩小手术方式，即保留幽门的胃切除术(PylOrUS-PreSerVinggaStreCtomy,PPG)和近端胃切除术(Proximalgastrectomy,PG)第6版指南对这两种保功能手术进行了弱推荐

13、。另外，目前胃局部切除术和胃段切除术仍应作为临床研究的方法。3.1.1 PPGPPG的适应证为cTlN0M0,可保留胃上部必病灶远端边缘距幽门4Cm5。PPG保留胃右血管及幽门下动静脉，要求Dl+淋巴结清扫。针对PPG术中不清扫No.5和不彻底清扫No.6淋巴结的问题，Mizuno等12研究发现，在Tl期的中段胃癌中No.5和No.6区域淋巴结转移极少，特别是No.6i区域淋巴结转移为0。因此，对中段EGC行PPG时可不清扫No.6i淋巴结。在肿瘤学上，实施PPG的病人5年生存率可达97%98%o韩国一项回顾性研究结果显示，腹腔镜下保留幽门的胃切除术(Iaparoscopicpylorus-P

14、reservinggastrectomy,1.PPG)和腹腔镜下远端胃切除术(Iaparoscopicdistalgastrectomy,1.DG)治疗中段EGC的3年无病生存率(disease-freesurvival,DFS)分别为98.2%和98.8%,差异无统计学意义，证实了1.PPG的安全性13。关于PPG术后并发症和QO1.方面，日本一项长期随访问卷调查研究显示，PPG术后腹泻和倾倒综合征发生率远低于DG,在病人营养状况和体重维持方面亦具有明显优势，但PPG的特征性并发症是胃排空障碍13-14o3.1.2 PGPG是主要针对胃上部EGC的缩小手术，其主要优势是保留胃功能和改善营养状

15、态。指南中，对于贲门胃底区的CTlNO肿瘤，若行RO切除手术可保留远端或以上残胃，则推荐行PG,淋巴结清扫要求D1+。多篇文献报道了关于近端EGC病人行PG与TG有相似的术后生存率。因此，对于CTINC)近端胃癌，PG的肿瘤安全性较好15。YamaShita等16通过对日本国内大规模病例研究发现，SieWertIl型、直径4cm的食管胃结合部肿瘤中，pTl4期病例极少发生No.4d、NO.5、No.6淋巴结转移，可经腹行PG,按指南中PG+D2淋巴结清扫对cN+或T2的食管胃结合部腺癌亦可行PG。但目前PG尚无前瞻性随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT),所

16、有报告均属于术后的观察研究。研究发现，与TG相比，PG术后加餐、腹泻、倾倒综合征发生较少，在减少体重减轻与移植术后血红蛋白、铁蛋白、维生素B12水平方面具有优势PG术后应特别关注反流性食管炎和吻合口狭窄,但迄今对PG术后最佳消化道重建方式尚缺少高级别循证医学证据支持。指南中推荐3种重建方法，分别是食管残胃吻合、间置空肠(JejunalinterpositionJl)和双通道吻合(double-tractreconstructionDTR),但目前在日本较为流行的是食管残胃吻合中的双肌瓣吻合(doubleflaptechnique,DFT),DTR及改良食管胃侧壁吻合(modifiedsideoverlap